帕金森病姿势不稳与步态障碍运动表型研究进展

谢 东综述，王 荔审校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)临床上运动分型主要为静止型和震颤型，随着运动障碍协会统一帕金森病评定量表(Movement Disorder Society’s Unified PD Rating Scale，MDS-UPDRS)的开发，帕金森病运动表型的定义可以更加客观。依据MDS-UPDRS量表中震颤评分与姿势不稳与步态障碍评分的比值将运动表型划分为震颤型(tremor dominant，TD)(比率≥ 1.5)、不确定型(1.0<比率<1.5)及姿势不稳定与步态障碍型(postural instability and gait difficulty，PIGD)(比率≤1.0)[1]。不同的运动表型具有不同的临床特征及预后。与TD型患者相比，PIGD型患者对左旋多巴的敏感性通常较低，更容易出现症状波动、非运动症状和痴呆。PIGD型患者步速较慢，步幅较短，走路更加不稳，跌倒风险较高。相反，TD型患者虽发病年龄较PIGD型患者小，但其疾病进展相对较慢。运动表型是不稳定的，大约20%的患者被划分不确定型，部分患者的运动表型也会随疾病进展而发生转换[2]。因PIGD表型的临床症状重、预后差，对患者、亲属及社会带来了较大负担，成为了近些年的研究热点。本文就PIGD运动表型最新研究进展进行系统综述。

1 表型占比与表型转换

运动表型(motor phenotype，MP)不是固定的，会随着时间的推移而改变。依据Jankovic的表型算法，自患者被诊断为帕金森病算起，病程5 y期PIGD表型占比约为46%，病程5～9 y PIGD表型占比约69%，病程10～14 y PIGD表型占比约80%，病程大于15 y PIGD表型占比约91%[3]。表型转变形式多数为震颤型向非震颤型(PIGD型或不确定型)转换。Santos Garcia D等学者为期2 y的511例随访研究显示，2 y后高达38%的患者的运动表型发生转换，最常见的是从TD型变为不确定型(8.4%)和从TD型变为PIGD型(6.7%)[4]。Kohat AK等为期3 y的170例早期帕金森人群研究显示，只有62%的TD型患者和50%的PIGD型患者保持稳定。较低的左旋多巴每日剂量和较高的TD/PIGD比值是震颤型稳定性的独立预测因子[5]。Von Coelln R的178例纵向研究显示，在随访(6.2±1.0) y后，仅有15%～36%的基线TD型患者仍被归类为TD型。15%～39%TD型患者变为不确定型，46%～50%TD型变为PIGD型[3]。可以看出，随着时间的推移，PIGD表型占比逐渐增加，定期对帕金森患者进行随访及量表筛查能够有效评估患者疾病进展并调整治疗方案。

2 PIGD表型机制研究

帕金森病的病理基础是黑质多巴胺能神经元变性坏死，但对PIGD表型的病理机制目前没有准确的一致性结论。脑灰质萎缩可能是不同运动表型出现的基础，因为它与认知能力下降和步态改变有关。既往研究显示灰质萎缩与正常衰老、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和更低的步速有关。脑白质作为纤维聚集区，功能磁共振的功能连通性研究也显示出不同运动表型间的白质差异。研究结果显示，PIGD型患者的额叶-基底节、基底节-小脑及额叶-小脑的功能连通性较TD型更差[6～8]。PD患者的海马整体萎缩已被反复报道，有学者就帕金森运动表型中海马区的差异性进行研究，结果发现，与健康对照组相比，TD型和PIGD型的海马亚区体积都有所减少，而在PIGD型中体积减少更为明显。与TD型相比，PIGD型在海马中加速了与年龄相关的改变[9]。在脑脊液标志物方面，既往研究认为，与TD型患者相比, PIGD型患者脑脊液Aβ1-42和P-tau181浓度更低。神经黑色素是一种主要存在于黑质致密部神经元中的深色色素。在PD患者中，神经黑色素浓度随着多巴胺神经元的变性和坏死而逐渐降低，有学者研究显示，PIGD型患侧黑质的神经黑色素显著降低。神经黑色素用于判断运动表型的准确率为79%[10]。血液标志物方面：神经丝轻链(neurofilament light chain)是包括帕金森病在内的神经系统疾病中疾病严重程度的潜在生物标志物。Ng ASL等人为期2 y的临床研究显示，血浆神经丝轻链能够作为早期帕金森病PIGD型诊断和预后生物标志物。在PIGD组中，较高的神经丝轻链与基线时较差的整体认知和UPDRS运动评分显著相关，并且能够预测平均随访时间为1.9 y时的运动和认知下降[11]。基因方面，LRRK2基因中的G2019S突变是帕金森病最常见的遗传因素之一。既往研究认为LRRK2基因中携带G2019S突变与早发帕金森病的PIGD表型相关。近些年有关PIGD表型的基因研究未能取得突破。

3 PIGD与TD表型的步态参数差异

步态障碍是帕金森病最常见的致残症状之一，PIGD表型步态障碍更是突出问题。PD患者常被纳入研究的步态参数包括：步长、步幅、步频、静止时间、转弯、步态周期或时相、步态变异性及协调性等。目前基于PIGD表型的步态研究还不全面。

步速：是区分TD与PIGD表型最直观、明显的参数，也是临床研究纳入最多的步态参数。在既往研究数据中，TD型帕金森患者步速较正常人无明显差异，PIGD型帕金森患者步速较正常人及TD型明显变慢[13,14]。

步幅：尽管早期帕金森患者步速无明显减慢，但步幅的变化似乎伴随帕金森病的整个病程，早期步速不变可能是由于步频的加快导致，即通常所说的“小碎步”[2]。部分TD型患者能够观察到步幅缩短，而PIGD型步幅缩短较为明显[12,13]。摆臂幅度与步幅机制类似，其变化同样伴随帕金森病的整个病程，PIGD型摆臂幅度较TD型更小。随着三维动态关节检查在PD患者中应用及研究，能够观察到PIGD型患者在走路时的髋关节、膝关节、踝关节活动度较TD型明显变小[14]。

相位协调指数(phase coordination index,PCI)：是反应走路协调能力的指标，研究显示，PIGD型步态相位协调指数较TD型偏高，较高的PCI指数意味着走路协调性较差，即便是在深部脑刺激术(deep brain stimulation,DBS)后，PIGD型患者的PCI指数也较难改善[12,13]。

步态偏侧差异：帕金森病以偏侧起病，步态各项参数的左右侧差异能够较好的反应走路时的稳定性。有研究显示，PIGD型患者较TD型具有更大的步态不对称性，这些不对称性在步幅、步时、静止时间、摆臂幅度等都能体现[12]。

多数步态参数在进行双重任务测试时组间差异更大[15]。未来对PIGD表型步态参数的偏侧差异及步态稳定性评估将成为研究重点。PIGD表型以步态障碍为特征，步态周期及步态变异性(gait variability,GV)可以很好的反映出PD患者的步态异常。正常人走路通常以脚跟着地-全脚着地-脚尖着地-全脚离地-脚跟着地为一个典型步态周期。PD患者较正常人典型步态周期减少，最常见的非典型步态周期为脚尖着地-全脚着地-脚尖着地-全脚离地以及全脚着地-全脚离地两种[16]。但目前就不同运动表型的步态周期差异很少研究。步态变异性同样是反应PD患者步态稳定性较好的步态参数，其结果受认知影响，依赖于大脑皮质高级中枢调控[17]。目前对PIGD表型的步态变异性研究仍较缺乏。

4 PIGD型非运动症状负担更重

帕金森病非运动症状已经成为研究重点，研究显示PIGD表型具有更差的认知状态，较低的日常生活活动能力，更多的睡眠障碍、自主神经功能障碍及情绪问题[18,19]。就认知方面，PIGD型患者的总体认知水平较TD型差，其中注意力、记忆力下降最为明显[20]。有学者研究显示，与健康对照组相比，两种运动表型的海马区体积都有所减少，而海马萎缩在PIGD型中更为明显。双侧海马体积与患者的认知能力水平呈正相关，但与疾病严重程度和病程无关[21]。也有学者指出MDS-UPDRS Ⅲ评估的姿势不稳定性可能是新发PD患者发生认知损害风险的一个可能指标，而不是PIGD表型[22]。与同龄正常人相比，帕金森病患者睡眠障碍发生率高，睡眠问题量表、日间嗜睡量表及快动眼睡眠行为障碍量表评分普遍更高。不同运动表型同样存在着睡眠差异，有研究指出，PIGD组较TD组有更严重的睡眠障碍[23]。此外，Wang等人研究发现了PIGD型患者的皮肤交感神经系统的不对称性，以及PIGD型患者自主神经功能障碍症状更重，患直立性低血压的风险更高[18]。

5 不同临床表型治疗差异

PIGD型对药物的反应性较TD型更差。司来吉兰作为一种B型单胺氧化酶抑制剂，可以阻断多巴胺在脑内的降解，在治疗冻结步态上得到共识。在临床中对PIGD型或疾病晚期患者通常会加用司来吉兰来改善其运动过度迟缓、起步缓慢、走路过度不稳等运动症状[24]，但缺乏定量研究数据。深部脑刺激已经在帕金森病患者中使用了几十年，对于震颤、运动波动或运动障碍等症状具有最佳适应证。主要刺激部位包括丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)或苍白球(globus pallidus,GPI)脑深部刺激，不同运动表型对GPI DBS和STN DBS的反应相似，PIGD型患者从刺激中获得的总体益处较TD型患者少。有学者研究显示，STN DBS对包括TD型及PIGD型的MDS-UPDRS评分带来显著获益，最明显的运动获益是在PIGD型患者的步速方面。但在6个月随访后显示，PIGD型患者较术前的步态对称性及协调性下降[12]，这与之前的研究结果存在差异，同时也反映出主观量表评分的局限性。脊髓刺激作为一种潜在的替代疗法，可能有助于控制运动迟缓、PIGD和步态冻结等症状[25]。我国的八段锦、太极拳等锻炼方式对平衡能力及运动的协调性具有较大帮助，对PIGD型患者具有较好的适应证[26，27]。

6 PIGD表型的转归及预后

早期学者认为，PIGD表型患者可以发展成姿势不稳伴跌倒(postural instability with falling,PIF)和冻结步态(freezing of gait，FOG)两种表型。近期研究认为PIGD是PD患者发生FOG的独立危险因素[28,29]。 FOG作为帕金森病较为严重的运动并发症，通常发生于疾病晚期，因为它是偶发性的，本质上是可变的，所以很难评估[2]。与无FOG的PD患者相比，PIGD型PD患者不仅表现出更严重的纹状体多巴胺能终末丢失，而且还表现出纹状体外非多巴胺能去神经支配。此外，PIGD症状与运动相关区域的灰质萎缩和功能连通性降低显著有关，认知障碍的发生及严重程度与PIGD表型显著相关，这些机制均有助于FOG的发展[28]。 就预后而言，PIGD型运动症状、非运动症状较TD型重，疾病进展较快，后期患者自主生活能力下降，多数患者预后较差，PIGD的严重程度本身可作为帕金森病严重程度和预后的有用指标。

7 展 望

据临床观察，TD型帕金森病多在疾病早期或Hoehn-Yahr(H-Y)1～2期，此期的临床特点是偏侧起病及症状的不对称性。而PIGD型多发生在疾病中晚期或H-Y 2～3期，这一时期PD患者症状多已累及对侧，症状也变得相对对称，然而许多定量研究发现，PIGD型步态参数的偏侧差异更大，较大的偏侧差异也是导致姿势不稳与步态障碍的主要原因。由此推测，多数PIGD型患者症状虽然已经累及对侧，但起病侧症状依然较对侧进展快，可能并不存在症状相对对称这一说法。

PIGD型患者的认知障碍发生率相对较高，认知及PIGD本身都会对步态结果带来影响，所以在对PIGD型患者进行步态研究时，应当将认知水平进行独立分析。此外，对PIGD型患者进行研究时，询问近期跌倒次数是必要的。