原发性干燥综合征相关性干眼的西医研究进展

甘建平，王晶，张莹，吴斌

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是最常见的风湿病之一[1]，其特征是外分泌腺（泪腺和唾液腺）和其他器官的淋巴细胞浸润，发病与血液中各种自身抗体的产生有关。SS可分为原发性（primary Sjögren's syndrome,pSS）和继发性（secondary Sjögren's syndrome,sSS）2 大类，后者多与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、自身免疫性肝硬化、混合性结缔组织疾病相关[2]。在数个月到数年的时间里，免疫细胞长时间浸润、破坏泪腺和涎腺，导致泪液、唾液分泌减少，引起口干、眼干症状，同时，也有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，如疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、气短、蛋白尿、白细胞减少、血小板减少等。

据统计，SS以中老年女性多见，我国的患病率为0.3%～0.8%[3]，SS 患者干眼的发生率为84.9%，口干发生率为68.8%[4]。研究[5]发现，pSS眼部受累患者男性多于女性（4∶1），可能是由于抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗核抗体呈阴性而未充分诊断有关。口干患者往往频繁饮水，减轻口干症状，但眼部不适难以缓解，此类患者多于眼科就诊，完善干眼问卷量表及检查后诊断为干眼（dry eye diseases，DED），经眼科常规干预治疗症状不能改善，此时应考虑pSS-DED。临床医师需结合病史、全身症状、干眼的系列评估量表，辅助检查[血清免疫学、组织学检查、泪膜裂时间（tear film break-up times,BUT）、Schirmer Ⅰ试验（schirmer Ⅰtest,S ⅠT）、眼表染色评分（ocular surface staining score，OSS）]等综合诊断。

1 发病机制

pSS-DED 发病机制复杂，国内外研究表明，本病发病与病毒感染、自身反应性T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的异常活化、易感基因等因素相关，多种病因共同作用引发。

研究[6]发现，病毒感染在pSS 患者中常引起自身免疫反应，如epstein-barr（EB）病毒、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、柯萨奇病毒。病毒感染后可能引起上皮细胞和树突状细胞被激活，随后分泌的促炎细胞因子，包括白细胞介素-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1ra）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-12p70（interleukin-12p70，IL-12p70）、白细胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1b、趋化因子配体5[7]，可能会促进淋巴细胞(主要是T细胞)渗入泪腺，并增加上皮细胞分泌重组人B细胞活化因子[8]，促进B 细胞的激活和成熟，以及异常自身抗体的分泌。激活的上皮细胞可导致SS 相关核糖核蛋白自身抗原的释放，包括SSA/Ro-60kD、SSB/La，以及支撑和组成细胞膜的支架蛋白，如α‒fodrin、β‒fodrin、M3 乙酰胆碱受体和辅助性T 细胞1(helper T lymphocytes 1,Th1)相关的趋化因子[9]，异常积累的自身抗体可以与自身抗原形成免疫复合物，形成的免疫复合物既可加强干扰素的作用，还能加剧组织损伤。综上所述，慢性免疫级联反应可能被激活，引起眼表炎症，最终导致由泪腺和眼表功能障碍引起的干眼。

相关研 究[10]发 现MSH5、RELN、UGT2B28、TARBP1、PRAMEF13 等多个基因可能与引发pSS 的免疫功能紊乱密切相关。还有研究发现，pSS 患者泪液中组织蛋白酶S[11]、人类白细胞相关抗原-D、基质金属蛋白酶-9 和乳铁蛋白比值[12]异常升高，表皮脂肪酸结合蛋白[13]显著降低，这些均与眼部炎症明显相关。REGMISC 等[14]研究发现，泪眼中组织蛋白酶S 活动增强，加速降解眼表有效边界的润滑剂-蛋白聚糖4，从而改变了眼表边界的润滑性能。目前，有更多的机制研究仍在不断探索中。

2 治疗进展

pSS 是一种系统性、渐进性的慢性自身免疫性疾病，眼部受累多表现为干眼，为减少漏诊、误诊，临床医师应尽早诊断进行干预[15]。目前，国内外尚无可以根治pSS 的方法。本文主要论述西医治疗pSS-DED 的3 个层次[3]：（1）泪液的替代治疗以改善症状；（2）增强泪腺的残余功能，刺激泪液的分泌；（3）系统用药改变pSS 的免疫病理过程，从而保护患者的泪腺和脏器功能。

2.1 替代疗法

2.1.1 人工泪液 是缓解pSS-DED 患者眼干症状的首选方法，其中含有透明质酸钠成分[16]还可以促进眼表损伤的修复，但大多数人工泪液中含有防腐剂，长期使用会加重眼表损伤，故应临床治疗应个性化选择。

2.1.2 地夸磷索四钠滴眼液 当使用人工泪液治疗无效时，3% 地夸磷索四钠滴眼液可以有效改善OSS 和BUT 以缓解眼部症状[17]；大样本研究结果[18]显示，与安慰剂相比，使用1%、3% 地夸磷索四钠滴眼治疗6 周后，患者OSS、BUT 及症状明显改善，但研究证实其并未改善泪腺功能[19]。

2.1.3 自体血清 是由患者的血清制成，其成分与泪液相似（均含有表皮生长因子、维生素A、纤维连接蛋白和其他细胞因子等），是另外一种泪液的替代物，对于人工泪液不耐受或难治性pSS 患者，可有效改善眼部症状[20]，无过敏和排斥反应，无副作用，增加舒适感；而sSS 患者的自体血清中可能由于血清促炎因子水平升高，导致眼部症状改善不佳[21]。YOON KC 等[22]在研究48 名严重干眼患者（含SS 和非SS 患者）自体血清与脐带血清滴眼治疗2个月后发现：2组在症状评分、BUT、SⅠT、鳞状化生分级和杯状细胞密度等方面均有明显改善，脐带血清组改善更明显。自体血清可以以原液的形式使用，也可以稀释到20%后使用，配合其他方法治疗效果更佳。

在替代疗法中，人工泪液是首选药物，当人工泪液治疗效果不佳时，可选择地夸磷索四钠滴眼液改善干眼症状，也可选择自体血清原液或稀释20%的滴眼液。“巩膜镜片”可以改善严重或难治性干眼患者的症状和体征，但由于其费用高、佩戴不方便等原因，临床上应用不多。

2.2 刺激泪液分泌

刺激泪腺残存功能分泌泪液是另一种缓解症状的有效方法，但对已失去分泌功能的泪腺，此法效果不佳，可采用泪小点封闭治疗[23]。

2.2.1 毒扁豆碱受体激动剂 部分学者认为使用该类药物后，患者SⅠT、OSS评分改善不明显，还易出现汗多、腹痛、头痛和恶心等副反应。

2.2.2 瑞巴派特眼用混悬液 国外学者研究［24］发现，其具有增加眼角、结膜中杯状细胞密度的作用，保护黏膜、促进黏膜组织再生修复，增加黏蛋白和抑制炎性细胞因子，从而有效改善眼部症状，但该药物在国内应用较少，相关研究数据更少。

2.2.3 抗炎药 炎症反应贯穿pSS 整个进程，因此，在常规治疗过程中，抗炎治疗十分必要。国内外常用抗炎药物包括非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物。研究[25]发现，短期低剂量和低浓度使用丁酸氯倍他松滴眼液可以改善症状，但长期应用治疗效果不佳，易损伤角膜及增加眼内压，可能导致继发性青光眼、白内障，并且停药后干眼可能复发。1 项随机、单盲、对照试验显示干燥综合征患者使用0.1%吲哚美辛滴眼液和0.1% 双氯芬酸滴眼液治疗1 个月后，患者眼部不适症状改善，但1 周后均呈现角膜染色恶化的趋势，虽然局部使用非甾体抗炎药可以有效缓解眼痛等不适症状，但短期使用易导致角膜受损[26]。

2.2.4 环孢素A（cyclosprine A,CysA）滴眼液 系统评价[27]发现0.05% CysA 滴眼液显著改善了患者OSS、BUT 及干眼症状，而0.1% CysA 滴眼液疗效不明显。在1 项随机、双盲、对照试验中[28]，30 名患者接受了为期2 个月的2%CysA 滴剂局部治疗，与对照组（使用橄榄油滴眼）相比，治疗组OSS 和BUT均有明显改善，但SⅠT结果差异无统计学意义。1项随机对照试验[29]比较了3个月内安慰剂与1%CysA滴眼液的疗效，每组各25名患者，结果显示：2组患者的眼干症状均得到一定程度改善，实验组在1 个月时的OSS 和3 个月时的SⅠT评分差异有统计学意义（P＜0.05）。1 项交叉随机试验表明[30]：15 名患者在使用2%CysA 滴眼液和安慰剂各治疗8 周后，均未明显改善症状，也没有改善OSS、BUT、SⅠT 评分。1 项32 名中重度干眼患者（其中12 例患有SS）的队列内病例对照研究[31]表明，经治疗6 个月后，结膜活检结果显示，用0.05% CysA 滴眼液治疗组标本中的CD11a 和CD3 阳性细胞（即活化淋巴细胞）数量显著减少；由于只有1例SS患者接受了0.01% CysA 滴眼液治疗，故未完成比较。一项前瞻性研究[32]表明：26名被诊断为pSS或sSS的干眼患者，局部使用0.05%CysA 眼用乳剂治疗1 个月后，患者干眼症状及SⅠT、OSS、BUT 均显著改善；6个月的临床观察也证实了上述结果[33]。

2.2.5 小牛血去蛋白提取物眼用凝胶 国内1 项128 例pSS-DED 患者研究中，治疗组予以小牛血去蛋白提取物眼用凝胶联合羟糖甘滴眼液（人工泪液），与单纯羟糖甘滴眼液治疗的对照组相比，在OSS、BUT、SⅠT 评分上差异具有统计学意义［34］。小牛血去蛋白提取物眼用凝胶可明显提高泪液分泌量，改善角膜损伤，具有较为稳定、持久的效果，且其毒副作用较小，局部使用无刺激性。

综上所述，在刺激泪腺残存功能分泌泪液的药物选择上，毒扁豆碱受体激动剂因效果一般，且副作用较多，应用不广泛；瑞巴派特滴眼液国内应用较少，临床证据不足；抗炎药应用较多，但仍需顾忌其副作用；不同浓度的CysA 滴眼液中，浓度为0.05%的CysA 滴眼液在改善OSS、BUT 及干眼症状效果更好；小牛血去蛋白提取物眼用凝胶在缓解干眼方面，应用价值较大。

2.3 系统用药

临床上也常使用免疫抑制剂改变pSS 的免疫病理过程，如环孢素能抑制Th17 细胞活化，从而改善眼部症状[35]；1 项随机双盲对照试验发现治疗组经羟氯喹治疗12 周后，在缓解干眼症状上与安慰剂对照组无差别[36]。随着生物靶向治疗的进步，针对自身反应性B 细胞的异常激活，更多的生物制剂被应用于治疗pSS。利妥昔单抗是B淋巴细胞的靶向表面抗原，CD20的嵌合单克隆抗体，可考虑作为干眼患者以及常规治疗无效的pSS 患者的选择[37]。肿瘤坏死因子-α 抑制剂改善pSS 患者的干燥症状效果不明显[38]。BAKE 等[39]发现pSS 的眼部受累可以不表现为干眼，而是视神经病变，视神经病变可能表现出不同的临床过程，包括急性视神经炎、慢性视神经萎缩和视神经脊髓炎，因此增加了疾病的诊断难度，应及时到眼科就诊。

3 小结

pSS 是一种临床表现复杂的系统性自身免疫性疾病，眼干症状发生率高，治疗上主要以对症治疗为主，目前仍缺少有效的个体化治疗，应加强风湿免疫科与眼科的沟通和协助。也期待更多的研究结果，协助早期诊断、精准化治疗。