年龄相关性黄斑变性营养治疗的研究进展

孙武，巢国俊，周剑，谢琦，王雪瑶

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种影响视网膜黄斑，引起视力进行性损伤的疾病[1]。早期表现为玻璃膜疣和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层的异常，后期表现为以非血管增殖的干性AMD 或新生血管为特征的湿性AMD。后期AMD会造成严重视力损伤，甚至失明，是老年人视力不可逆性丧失的主要原因[2]。AMD引起的失明占失明总数的8.7%，居发达国家失明原因首位，其发生率随年龄增高而增长[3]。可以预见，随着我国人口老龄化的加剧，AMD 的发生在未来会呈现一个增长的趋势。AMD 的发生与年龄、遗传、吸烟、饮食等因素有关[4]，相应的治疗措施有抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）治疗、光动力学疗法、热激光疗法等[1,5]。目前AMD 尚无确切的治疗方法，其病程不可逆转。研究[6]显示，饮食摄入可明显延缓AMD 的病情进程，且不论何种基因型，不健康的生活方式都会增加AMD 的患病风险。本文总结近年来的营养学研究，以供参考。

1 维生素

氧化应激与许多年龄相关性疾病都有着密切联系，其在AMD 病情进展中的影响已得到证实[7]。视网膜中的感光细胞及RPE 细胞需在高氧环境下进行新陈代谢，充分发挥生理功能，但同时会导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量积存；而黄斑区因存在大量不饱和脂肪酸及富含感光细胞色素等因素，表现出高耗氧量、对光辐射敏感等特征，会进一步产生ROS，加速AMD 的发生。抗氧化剂能清除ROS 来打破自由基链式反应，抑制过氧化物的形成，并可清除促过氧化物质[8]。

作为人体常用抗氧化剂，维生素C、维生素E 等在AMD的研究中备受重视。维生素C作为ROS清除剂，广泛分布于整个视网膜。当前运用维生素C 治疗AMD 非常普遍，但维生素C 干预AMD 进展的作用仍有争议。研究[9]发现，血液中维生素C 含量降低可增加AMD 的患病风险，但高剂量未表现出保护作用。在1 项[10]纳入14,236 名美国男性的大规模随机试验中，每日服用500 mg的维生素C，持续8年，对AMD的发病率未发现明显影响。另一种抗氧化剂维生素E，作为一种高效的自由基清除剂，其缺乏会导致脂褐素的堆积、视网膜损伤和光感受器丧失，而维生素E缺乏会随着年龄的增长而加速[11]。流行病学[12]研究发现，维生素E对延缓AMD 进展表现一定的益处。还有研究[13]亦提示抗氧化剂维生素E、维生素C等可能减少老年AMD患者病程进展的风险。

相关研究[14-15]显示，血液中高半胱氨酸（homocysteine，Hcy）浓度与AMD 患病风险之间存在直接关联，提示Hcy 可能是AMD 的危险因素。干预研究[16]表明，叶酸、维生素B6和维生素B12可降低Hcy 水平。基于此，相关研究得以开展。2009 年的1 项研究[17]发现，每日补充服用叶酸、维生素B6和维生素B12可降低女性患AMD 的风险。这得到了澳大利亚蓝山眼科10 年随访研究的支持[18]，叶酸和维生素B12的缺乏会增加AMD 的风险。高Hcy 可导致RPE 单层通透性增加的同时，损害RPE吞噬活性，并且随着Hcy浓度增高，损伤作用加重[19]。降低血液Hcy 水平，可降低AMD 患病率的同时，延缓AMD病情进展。

维生素D 虽然在抗炎、抗新生血管、抗氧化应激方面表现出一定的作用[20]，但激活维生素D 需要阳光，这又会有加重AMD 的风险。同时研究[21]发现，维生素D 与AMD 的发展无明显相关。目前在AMD 中维生素D 的运用缺乏证据支持。

从目前的证据来看，补充维生素C 和维生素E，虽对降低AMD 患病率无明显优势，但有助于延缓AMD 进展至晚期的病情进展。对于高同型半胱氨酸血症患者，可加用叶酸、维生素B6和维生素B12，降低AMD 患病风险；对伴有高Hcy的AMD 患者，补充叶酸、维生素B6和维生素B12也可减缓AMD进展。

2 类胡萝卜素

类胡萝卜素作为天然色素的一大类别，自然界中已经发现了近600 种具有广泛功能的类胡萝卜素，而在人体组织和血液中则存在约20 种[22]。人类不能生物合成类胡萝卜素，必须通过饮食摄入。类胡萝卜素根据其化学成分分为2 类：叶黄素和胡萝卜素。其中氧化衍生物称为叶黄素，包括玉米黄质和叶黄素等；碳氢化合物类胡萝卜素如β-胡萝卜素和α-胡萝卜素等被归类为胡萝卜素[23]。

类胡萝卜素对AMD 患者的保护机制主要是减少氧化应激诱导物，并减轻蓝光介导的损伤[24]。它可中和体内不同自由基反应产生的ROS，并以热的形式释放吸收的能量而不发生化学降解[25]。还能有效清除自由基，尤其是单重态氧，延缓AMD的病情进展[26]。

2.1 碳氢化合物类胡萝卜素

β-胡萝卜素作为碳氢化合物类胡萝卜素的一种，是最常见的血清类胡萝卜素之一，在绿叶蔬菜和水果中含量丰富。β-胡萝卜素作为自由基清除剂的作用已被证实[27]。研究[27]发现，富含类胡萝卜素的饮食与较低的AMD 发病率之间存在联系，β-胡萝卜素可降低脂质过氧化，而脂质过氧化在高氧压力下可能是一种促氧化剂。但流行病学研究[28]显示，补充β-胡萝卜素对人体并无明显益处。相关Meta 分析[29]证实了这一结论，补充β-胡萝卜素不能预防AMD 的发生，且在吸烟者参与的使用安慰剂的研究中[30]，β-胡萝卜素治疗被发现具有促进肿瘤发生的风险，会导致多个部位包括肺、前列腺、和胃的患癌风险增加。此外，饮食中β-胡萝卜素摄入量增加与AMD 患者视网膜内液体积聚（intra-retinal fluid，IRF）和色素上皮脱离（pigment epithelial detachment，PED）风险增加有关[31]。基于此，β-胡萝卜素在临床中的运用受到限制，正在被其他抗氧化剂所代替。

2.2 叶黄素类胡萝卜素

叶黄素类胡萝卜素在人体血液和组织中已鉴定出约20种，但在眼中仅发现叶黄素和玉米黄质[32]。叶黄素和玉米黄质在视网膜中积聚，形成视网膜黄斑色素。黄斑色素具有抗氧化特性，可以吸收短波长和高能蓝光，从而保护视网膜免受光化学损伤[33]。黄斑色素水平可作为黄斑健康的替代指标，能够预测发生AMD 的可能性[32]。补充类胡萝卜素如玉米黄质和叶黄素可以增加黄斑色素的光密度，提高光应力恢复、眩光耐受性和对比度敏感性等视觉性能[33-34]。

尽管Cochrane 的1 项Meta 分析[35]认为叶黄素和玉米黄质对于AMD 的进展无明显影响，但是目前仍以1 项系列研究：年龄相关性黄斑变性研究2（The Age-Related Eye Disease 2 Study，AREDS2）为主要证据[36]，该研究运用叶黄素和玉米黄质代替β-胡萝卜素，发现叶黄素/玉米黄质可降低发生新生血管性AMD 的风险，同时，消除了β-胡萝卜素引起的可能促进肺癌的风险。

需注意，碳氢化合物类胡萝卜素和叶黄素类胡萝卜素之间存在运输和组织浓度的竞争性吸收[37]。研究[38]表明，不同类群的类胡萝卜素之间存在相互作用，可能影响彼此的生物利用度。一项以鸡为对象的动物实验[39]发现，当摄入大量β-胡萝卜素时，视网膜中的叶黄素和玉米黄质积累会减少。基于β-胡萝卜素的患肿瘤风险，以及叶黄素和玉米黄质的临床效益，目前AMD 患者类胡萝卜素的补充方案中β-胡萝卜素逐渐被叶黄素和玉米黄质所取代。而玉米黄质和叶黄素与其他营养剂结合使用的剂量仍在进一步研究中。

3 微量元素

锌、铜和铁是在视网膜生理中起关键作用的必需微量元素。锌是人类视网膜中仅次于铁的第2 丰富的金属[40]。缺锌导致暗适应不良，并减少了明视和暗视反应。锌在人视网膜和RPE 层中的浓度随着年龄的增长而降低[41]。相关研究[42]发现锌有降低AMD 进展至晚期的风险。铜是合成黑色素所必需的，黑色素是RPE 和黑色素细胞中铁、锌和铜的储存蛋白[43]。铜缺乏与视神经病变有关，但尚无直接证据表明会对视网膜功能产生影响[44]。对AREDS 研究数据的二次分析[45]显示，钙摄入量增加与AMD 进展缓慢相关。由于铜缺乏会引起视神经病变，而高钙饮食可对铜代谢产生有益影响，因此钙摄入量与视力改善的关系可能是由于提高了铜缺乏患者的铜利用率。AMD 视网膜中的铁含量高于年龄相当的对照组视网膜铁含量，虽然该结果并不能证明铁超载是AMD 的一个原因，但铁可能会导致氧化应激，进一步可能会导致AMD[46]。有报道[47]称铁沉积的增加会导致光感受器丧失。铁、锌和铜的细胞内稳态是紧密相连的，如果其中一种金属缺乏，则另一种金属可能积聚[40]。对于AMD 患者，补充锌是有必要的，可减缓AMD 进展。但是对于铜的补充，及其对视网膜中的铁含量和视网膜功能的影响，仍需进一步研究。而对于其他微量元素如锰和硒的研究[48]，尚未发现明显益处。

4 脂肪酸

ω-3 和ω-6 脂肪酸是细胞膜磷脂的重要成分。饮食中的ω-3脂肪酸主要是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），还包含有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），两者均属于多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。DHA 和EPA 与视网膜的功能结构变化密切相关。DHA 在大多数组织中仅占脂肪酸的一小部分，但在视网膜中含量很高，是主要的结构脂质[49]。DHA会影响光感受器膜的通透性、流动性和厚度等特性，对光感受器的分化和存活以及视网膜功能起重要作用[49]。作为视网膜中主要的脂肪酸，DHA 可帮助再生视紫红质，减少氧化应激[49]。而富含EPA 的饮食则会显著抑制新生血管的形成[50]。进一步研究[51]发现，膳食中的ω-3 脂肪酸对炎症性疾病有益，而炎症在湿性AMD 的脉络膜新生血管形成中起重要推动作用[52]，从饮食中摄入ω-3 长链多不饱和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFAs）（EPA+DHA）可以改变AMD 的炎症过程[52]。此外，ω-3脂肪酸具有细胞保护和细胞治疗作用，可在视网膜内产生抗血管生成和神经保护机制[49]。ω-3 脂肪酸的诸多生理功能均提示其能够干预AMD的潜在特性[53]。临床研究[54]显示，AMD患者血清和视网膜中的EPA 与花生四烯酸的比值以及ω-3 与ω-6 LC-PUFAs 的比值明显低于年龄匹配的对照组，进一步提示包含EPA 在内的ω-3 LC-PUFAs 在预防晚期AMD 中的潜在作用。已有研究[55-57]表明，DHA 和EPA 对AMD 具有保护作用，尤其是渗出性AMD。欧洲1 项纳入2,276 名老年受试者的横截面研究[55]发现，提高膳食DHA 和EPA 摄入量可降低新生血管性AMD 的风险。1项Meta分析[56]提示，饮食中摄入的ω-3脂肪酸与降低晚期AMD 的风险有关，此外，每周至少2 次进食鱼类（富含ω-3脂肪酸）可降低早期和晚期AMD 的风险。最近1 项纳入80 例AMD病人的随机、双盲、安慰剂对照研究[57]中，给予类胡萝卜素、维生素C、维生素E和ω-3的混合物干预的治疗组仅2.1%的患者AMD 病情进一步发展，而安慰剂组为15.4%，表明ω-3脂肪酸与维生素可延缓AMD进展。目前，在AMD患者常规饮食中增加ω-3脂肪酸的摄入，已在临床工作中得到认可。

5 小结

AMD 目前尚无确切疗法，治疗主要以干预AMD 病情进展为主。营养补充作为常用的一种延缓AMD 进展的治疗方法，逐渐受到重视。从近几年的研究可以看出，目前主要以抗氧化剂治疗AMD 为主。常用抗氧化剂包含维生素C、维生素E、类胡萝卜素、锌、脂肪酸等。但研究结果显示出较大的不一致性。综合近几年的报道，当前证据来源主要基于AREDS 系列研究。由于无充分证据支持早期AMD 使用抗氧化性维生素和矿物质对延缓AMD 进程的益处，美国眼科协会2020 年的指南[58]指出，不推荐早期AMD 患者进行抗氧化剂干预，建议从中期开始干预。营养干预对AMD 进展的影响已在国外研究中得到观察，研究对象主要为欧美人群。国人生活习惯与欧美不同，且我国作为多民族国家，各民族饮食习惯差别较大，营养干预的种类和剂量仍有待摸索。目前国内尚无大样本、多地区的的流行病学调查和临床试验，高质量的AMD研究需进一步开展。