紫术消瘤散和干扰素治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的疗效及影响因素分析

徐丛荣，魏建威*，吴冬梅，詹炳南，杨秋燕，杨梅玉，张丽容

（1.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003；2.福建中医药大学附属第三人民医院，福建 福州 350108）

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，宫颈上皮内瘤变（cervical intraepi-thelial neoplasia，CIN）若不加以控制容易进一步发展为宫颈癌［1-2］。CIN和宫颈癌的明确病因之一是高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染。HR-HPV的持续感染状态下诱使致癌基因和抑癌基因表达异常，细胞周期紊乱，使得宫颈上皮细胞异常增殖，逐渐由宫颈上皮内瘤变发展到宫颈癌［3-4］，是CIN和宫颈癌的高危性因素［5-6］，因此控制HR-HPV感染对宫颈癌的防治意义重大。临床对CIN合并HR-HPV感染的治疗多采用局部抗病毒栓塞治疗、物理治疗或手术治疗等方法，但是这些方法无法有效阻断或逆转HPV整合后的细胞恶性转化过程，从而导致疗效欠佳。因此积极探寻对宫颈HR-HPV持续感染行之有效的药物，是当前亟待解决的任务［7］。传统中医药对于治疗病毒感染有独特的优势［8］，中医学将HR-HPV持续感染归为“带下病”［9］。谢德聪教授认为HR-HPV感染所致的湿热瘀结型带下病，其根本病因是脾虚，湿邪是病变的关键，瘀血、湿热是重要的病理产物，最终“湿、热、瘀”相互搏结，形成本病，且缠绵难愈，依此创制了紫术消瘤散。本研究选取90例HR-HPV持续感染的患者作为研究对象，比较紫术消瘤散和干扰素降低HR-HPV病毒载量的疗效，并探讨相关影响因素，为HR-HPV 持续感染患者的治疗和宫颈癌的预防提供理论依据。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1 纳入标准 ① 持续性HR-HPV感染：间隔12个月或以上，连续2次采用第二代杂交捕获法（hybrid capture 2，HC2）检测HPV-DNA阳性；② 以2015年ASCCP的《宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理指南》为诊断依据，用液基薄层制片对宫颈脱落细胞检查，检查结果为未见上皮内病变或宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（CINⅠ）；③ 年龄25～50岁，有性生活史。

1.1.2 排除标准 ① 近1个月有急性盆腔炎、下生殖道感染等妇科疾病史；② 入组前1个月内进行过相关的宫颈治疗；③ 妊娠或哺乳状态；④ 有药物过敏史；⑤ 合并有呼吸道、消化道、循环系统及凝血障碍等严重疾病者，或有对治疗存在影响的慢性病；⑥ 精神病患者。

1.2 一般资料 选取2019年1月—2020年1月于福建中医药大学附属第二人民医院妇科门诊和健康管理中心就诊的HR-HPV感染患者90例，采用随机数字表法分为空白组、干扰素组和紫术消瘤散组，每组30例。空白组中有3例未按时复查而退出本试验。3组年龄、病程、妊娠次数、分娩次数及病毒载量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本试验已通过福建中医药大学附属第二人民医院伦理审查（SPHFJP-S2021114-01）。

表1 3组一般资料比较（±s）/［M（P25，P75）］

组别空白组干扰素组紫术消瘤散组例数27 30 30年龄/岁35.33±4.89 35.97±5.92 38.27±5.76病程/月14.74±1.85 15.20±2.20 14.83±2.12妊娠次数/次2.11±1.25 2.40±1.22 2.17±1.21分娩次数/次1.89±1.28 1.97±1.27 1.93±1.31病毒载量/（pg/mL）46.02（15.34，81.88）68.81（20.57，240.23）65.25（17.22，301.29）

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 空白组 未采取治疗手段。

2.1.2 干扰素组 于月经结束后3 d开始用药，每晚睡前将1粒辛复宁胶囊（上海华新生物高技术有限公司）用于阴道给药，10 d为1个疗程，疗程为3个月。

2.1.3 紫术消瘤散组 紫术消瘤散由莪术、紫草、儿茶、苦参、枯矾、五倍子、白及组成，各药物搭配比例为6∶6∶3∶3∶2∶3∶3。将以上中药充分研磨并且筛析得到细粉，经高温、高压灭菌，以每份4 g包装，该散剂统一由本院药剂科制作。于月经结束后3 d开始用药，用棉签将紫术消瘤散均匀涂抹于宫颈表面，每次用药后患者继续卧床3 min，让药物与病灶部位充分接触。每次1包，每3 d涂抹1次，疗程为3个月。

2.2 检测指标

2.2.1 HPV DNA检测 于入组后第4个月月经结束后3～5 d复诊，采用HC2检测HR-HPV病毒载量，检测试剂盒由美国Qiagen 公司生产。报告结果为标本的相对光单位与参考阳性阈值的比值，比值≥1.0判读为阳性。

2.2.2 疗效判定标准 ① 有效：病毒载量下降≥1/3；② 无效：病毒载量下降＜1/3 。

2.2.3 采集资料 采集3组吸烟情况、4个月内性生活情况（包括性伴侣个数、是否使用避孕套、性生活频次）等资料。

2.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料若符合正态分布用（±s）表示，2组组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用χ2检验。下降高危型人乳头瘤病毒载量相关影响因素采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组HR-HPV疗效比较 干扰素组和紫术消瘤散组疗效均优于空白组（P＜0.05），紫术消瘤散组疗效优于干扰素组（P＜0.05），见表2。

3.2 影响HR-HPV病毒载量下降的单因素分析 根据患者HR-HPV病毒载量是否有效下降将研究对象分为有效组58例和无效组29例。有效组和无效组在吸烟、合并CINⅠ、性伴侣个数、是否使用避孕套以及治疗方式上比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但2组年龄、病程以及性生活频次比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 影响HR-HPV病毒载量有效下降的单因素分析

3.3 影响HR-HPV病毒载量下降的logistic回归分析 将以上单因素方差分析得出的差异因素（合并CINⅠ、吸烟、性伴侣个数、避孕套使用、治疗方式）的种类作为自变量，HR-HPV病毒载量有效下降作为因变量，进行logistic回归分析，见表4。

表4 影响HR-HPV病毒载量有效下降的logistic回归分析

4 讨 论

研究表明，70%HPV感染者可在2年内自行清除［10］，而本研究空白组病毒下降有效率仅为29.63%，与其他组差别较大。笔者认为可能原因如下：① 空白组的平均病程为（14.74±1.85）个月，远远低于24个月，如果拉长研究时间，该组的病毒下降有效率可能会相应提高；② 本研究入组的患者均为HR-HPV感染，而70%的清除率是相对于所有型别的HPV感染而言，因此可比性不足。本研究结果显示，紫术消瘤散组疗效均优于干扰素组和空白组（P＜0.05），提示其可能通过特有的中药成分降低病毒转录水平，抑制感染细胞的增殖和局部肿瘤微血管的生成，促使宿主细胞凋亡，从而有效地使持续感染的HR-HPV病毒载量下降甚至转阴［11］。

本研究将患者按治疗有无疗效分为有效组58例和无效组29例，2组临床资料对比后显示吸烟与否、合并CINⅠ与否、性伴侣个数、避孕套的使用与否以及治疗方式上差异有统计学意义（P＜0.05）。吸烟、合并CINⅠ均不利于HPV的清除。生殖道感染为持续性HPV感染提供温床，宫颈上皮细胞在此环境下能更好地整合HPV病毒，导致HPV不易被清除。性伴侣数量增多会相应增加宫颈上皮细胞细菌炎症感染的风险，促进HPV的持续性感染状态。而避孕套的使用，因其物理屏障作用从而减轻或避免生殖道感染。因此，对于女性应该进行性行为的健康宣教。

考虑到单因素分析受混杂因素的影响较大，本研究将以上因素进行logistic 回归分析，结果提示使用避孕套、用紫术消瘤散治疗对下降HR-HPV病毒载量的效果好。性伴侣避孕套的使用有利于消除HR-HPV持续性感染的状态。紫术消瘤散相比于常规干扰素或者是不治疗，其下降病毒载量的效果是后二者的59.279倍。因此推荐用紫术消瘤散治疗HR-HPV持续性感染。有报道合并CIN对下降高危型HPV病毒载量的效果差，自身清除率低，加大宫颈病变的风险［12］，与本研究结论一致。因此建议持续性HR-HPV病毒感染合并CIN的患者，更要积极治疗。

综上所述，紫术消瘤散治疗HR-HPV持续感染疗效优于干扰素。使用避孕套、用紫术消瘤散治疗对下降高危型HPV病毒载量的效果好，合并CINⅠ对下降高危型HPV病毒载量的效果差。本研究不足之处在于：① 研究个案数较少，随访时间仅4个月，如能增加随访时间，可能存在转阴患者后续是否再次感染以及部分患者转阴的可能；② HPV感染多无明显症状，真正感染时间可能早于因有症状而到医院就诊时间，所以本研究无法确切真实地统计患者的病程，进而无法完全客观地统计病程对本研究结果的影响。今后应加大样本量，并且增加临床随访时间，进一步消除混杂因素对研究结果的影响。