清解扶正方加味治疗湿热脾虚型乳腺癌化疗不良反应疗效观察

林素真，严宏，袁颖绯，陈桂芬，吴弢，吴渊，林久茂，3，4*

（1.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004；2.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；3.中西医结合基础福建省高等学校重点实验室，福建 福州 350122；4.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室，福建 福州 350122）

乳腺癌是目前全球女性最常见的恶性肿瘤，据世界卫生组织癌症专家统计，2020年确诊癌症的患者数达1 930万人，其中女性乳腺癌约230万新发病例，在新增癌症病例中占11.7%，超过肺癌和结直肠癌［1］，已经严重威胁女性健康。乳腺癌的治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等。化疗作为乳腺癌术后辅助治疗的主要治疗手段之一，能提高患者的生存率。目前常用辅助化疗药物包括环磷酰胺、阿霉素、紫杉类等，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也有明显的损害作用，可出现消化道反应、骨髓抑制、肝损害等不良反应，严重者甚至导致化疗延迟或终止，最终影响化疗效果。近年来研究证实，中医药尤其是中药复方在减轻化疗不良反应方面发挥着独特的作用。化疗药物被中医称为“外邪”，化疗药物入侵人体，损伤脾胃，正气受损，湿热毒邪阻滞中焦，脾胃升降失司，出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。湿热邪毒蕴脾、正虚脾弱为化疗期间基本病机，清解扶正方由清热解毒和扶正补虚2类药物组成，符合乳腺癌化疗的中医病机特点。本研究应用清解扶正方加味联合EC→T（H或HP）［表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛（曲妥珠单抗或曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）］化疗方案治疗乳腺癌根治术后患者，观察其对免疫功能和肝功能的影响及对消化道的反应，为中药复方治疗乳腺癌化疗不良反应提供临床依据。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1 西医诊断标准 乳腺癌诊断标准及TNM分期标准参照2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌诊治指南［2］，依据手术获得病理学诊断。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［3］中湿热蕴脾证、脾气虚证的辨证标准，结合临床经验，拟定湿热脾虚证辨证标准。主证：脘腹胀满，食少纳呆，恶心呕吐，腹泻（便溏）；次证：体倦乏力，口渴少饮，神疲懒言，舌淡黯苔黄厚腻，脉弦细；兼具至少2项主证，或1项主证伴2项次证，即符合辨证标准。

1.1.3 纳入标准 ① 符合诊断及辨证标准者；② 年龄22～65岁，女性患者；③ TNM分期为Ⅰ～Ⅲ期的乳腺浸润性癌；④ 既往未接受过化疗；⑤ 卡氏评分［4］（Karnofsky performance status，KPS）≥70分；⑥ 乳腺癌根治术后，拟行EC→T（H或HP）化疗方案；⑦ 妊娠试验阴性，且有生育能力的女性在试验中愿意采取避孕措施；⑧ 患者签署知情同意书，并能接受化疗期间服用中药复方。

1.1.4 排除标准 ① 正在或即将使用影响试验观察的其他药物；② 合并有严重的心、肺、肝、肾等功能不全，以及免疫和血液系统疾病者；③ 对本研究所用药物过敏者；④ 哺乳期患者；⑤ 痴呆、智力异常或任何妨碍对知情同意书理解的精神疾病；⑥ 患者依从性差，预计不能按要求完成治疗者。

1.1.5 剔除标准 ① 研究失访者；② 治疗过程中出现严重不良事件者；③ 治疗过程中出现严重药物（中药复方）过敏反应者；④ 依从性差，自行停止治疗者；⑤ 病情加重需停止或更改当前治疗方案者；⑥ 资料不全影响疗效或安全性判定者。

1.2 一般资料 选取2021年2月—2021年10月于福建中医药大学附属人民医院就诊的湿热脾虚型乳腺癌根治术后患者60例。采用简单随机的方法，由专门负责人采用随机数字表编制随机分配卡片，随机分配卡片用不透光信封，实施过程中按照纳入时间依次拆开随机信封，按照随机卡片的分组情况纳入相应组治疗，不得作任何更改，确定随机数字分组的负责人不参与纳入受试者。将60例患者按照1∶1原则分为观察组和对照组各30例。2组年龄、病理类型、肿瘤分期、淋巴结转移情况和HER-2表达情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 采用“EC→T（H或HP）”化疗方案治疗，注射用盐酸表柔比星［法玛新，辉瑞制药（无锡）有限公司］100 mg/m2＋注射用环磷酰胺（安道生，Baxter Oncology Germany）600 mg/m2，静脉推注，21 d为1个周期，治疗4个周期。4个周期后每隔3周续贯使用多西他赛注射液（正大天晴药业集团股份有限公司）100 mg/m2静脉滴注，当HER-2扩增时，同时加注射用曲妥珠单抗（赫赛汀，上海罗氏制药有限公司）6 mg/kg（首剂8 mg/kg）或联合帕妥珠单抗注射液（Perjeta，上海罗氏制药公司）420 mg（首剂840 mg），21 d为1个周期，治疗4个周期。化疗第1～3天使用甲磺酸多拉司琼注射液（四川美大康佳乐药业有限公司）0.1 g静脉推注，每日2次；枸橼酸莫沙必利片（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd）5 mg，每日3次；每周期化疗第5天后每3～5天复查血常规、肝功能，若出现白细胞下降予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）150 µg皮下注射，每日1次，直至白细胞升至正常。若出现谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）升高，予口服多烯磷脂酰胆碱［赛诺菲（北京）制药有限公司］，每次2粒（456 mg），每日3次；复方甘草酸苷片（北京凯因科技股份有限公司），每次75 mg，每日3次。

2.1.2 观察组 在对照组治疗基础上辅以清解扶正方加味治疗。药物组成：白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g，炙黄芪15 g，炒麦芽15 g，炙甘草6 g。食欲不振、纳呆者，加苍术9 g，茯苓12 g，神曲15 g；恶心、呕吐明显者，加旋覆花（包煎）6 g，代赭石9 g，竹茹6 g；脘腹胀闷者，加陈皮6 g，清半夏9 g，厚朴9 g；腹泻明显者，加炒白术9 g，木香（后下）4 g，芡实6 g，山药15 g；便秘者，加瓜蒌15 g，火麻仁15 g。于每个周期化疗第1～14天服用，每日1剂，浓煎200 mL，分2次早晚餐后半小时服用，每次100 mL。

2.2 观察指标

2.2.1 中医证候评分 根据湿热脾虚证患者临床常见的中医症状及评分标准，记录2组治疗前后的消化道症状的中医证候积分。按症状有无、轻、中、重分4级，脘腹胀满、食少纳呆、恶心呕吐、腹泻等症状按无、轻、中、重的程度分别计0、2、4、6分；体倦乏力、口渴少饮、神疲懒言按无、轻、中、重的程度分别计0、1、2、3分。

2.2.2 中医证候疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［3］，根据中医证候积分前后对比进行判定。① 痊愈：化疗不良反应临床症状消失或基本消失，积分减少≥95%；② 显效：化疗不良反应临床症状明显改善，积分减少≥70%，且＜95%；③ 有效：化疗不良反应临床症状好转，积分减少≥30%，且＜70%；④ 无效：化疗不良反应临床症状无改善或持续加重，积分减少≤30%。

2.2.3 外周血T淋巴细胞水平 检测2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标。

2.2.4 白细胞计数情况 检测2组治疗前及治疗第1、4、5、8周 期第5天、第10天 的 白细胞计 数（WBC）。

2.2.5 肝功能损害分级 检测2组治疗前后ALT，参考美国国家癌症研究所（NCI）常见不良事件术语评定标准［5］，评估肝功能损害程度。① 0级：正常；② Ⅰ级：ALT为（3.0～5.0）×N；③ Ⅲ级：ALT为（5.0～20.0）×N；④ Ⅳ级：ALT＞20.0×N（N为正常值上限）。

2.2.6 恶心呕吐、腹泻分级 参考NCI常见不良事件术语评定标准［5］，评估2组治疗前后消化道反应程度。① 恶心分级。0级：无；Ⅰ级：能吃，食欲正常；Ⅱ级：食欲明显下降但能进食；Ⅲ级：不能明显进食。② 呕吐分级。0级：无；Ⅰ级：1次/24 h；Ⅱ级：2～5次/24 h；Ⅲ级：6～10次/24 h；Ⅳ级：＞10次/24 h需胃肠支持治疗。③ 腹泻分级。0级：无；Ⅰ级：大便次数增加2～3次/d；Ⅱ级：大便次数增加4～6次/d，或夜间大便，或中度腹痛；Ⅲ级：大便每天增加7～9次/d，或大便失禁，或严重腹痛；Ⅳ级：大便每天增加＞10次/d，或明显血性腹泻，或需胃肠支持治疗。

2.3 统计学方法 使用SPSS 23.0统计软件进行处理。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，采用秩和检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组治疗前及各化疗周期间WBC比较 2组白细胞计数随化疗周期的进行均呈逐步下降趋势，但同一时间点2组WBC比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组治疗前及各化疗周期间WBC比较（±s） ×109/L

表2 2组治疗前及各化疗周期间WBC比较（±s） ×109/L

组别对照组观察组例数30 30治疗前5.80±0.98 6.07±1.30第1周期第5天4.95±0.79 4.72±0.85第10天3.30±0.70 3.08±0.68第4周期第5天4.06±0.58 4.22±0.64第10天2.87±0.63 2.90±0.59第5周期第5天3.69±0.85 3.96±0.71第10天2.68±0.76 2.73±0.88第8周期第5天3.40±0.72 3.59±093第10天2.02±0.77 2.30±0.88

3.2 2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 与对照组比较，观察组治疗后CD8+明显降低（P＜0.05），CD4+/CD8+明显升高（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

注：与对照组比较，1） P＜0.05。

组别对照组观察组例数30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+/%70.28±5.25 76.60±6.26 70.98±9.73 76.43±8.09 CD4+/%36.59±5.74 31.41±6.64 38.86±5.44 33.15±7.82 CD8+/%25.65±5.26 32.96±6.83 24.41±4.71 28.26±8.671）CD4+/CD8+1.50±0.49 1.00±0.27 1.60±0.34 1.27±0.511）

3.3 2组治疗前后肝功能损害分级比较 2组治疗后肝功能损害以Ⅰ、Ⅱ级损害为主，差异无统计学意义（P＞0.05），说明中药治疗化疗期间未增加肝功能损害的严重程度，安全性良好，见表4。

表4 2组治疗前后肝功能损害分级情况比较

3.4 2组治疗前后恶心呕吐、腹泻分级情况比较 2组治疗后恶心呕吐分级比较，差异有统计学意义（Z＝-2.261，P＝0.024）；2组治疗后腹泻分级情况比较，差异有统计学意义（Z＝-3.815，P＜0.001）。见表5、表6。

表6 2组治疗前后腹泻分级情况比较

3.5 2组治疗前后中医证候评分比较 与治疗前比较，观察组治疗后中医证候评分明显降低（P＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗后中医证候评分明显降低（P＜0.05），见表7。

表7 2组治疗前后中医证候评分比较（±s）/［M（P25，P75）］

表7 2组治疗前后中医证候评分比较（±s）/［M（P25，P75）］

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

组别对照组观察组例数30 30治疗前15.00±1.31 15.37±1.85治疗后10.0（9.0，12.0）7.0（6.0，9.0）1）2）

3.6 2组中医证候疗效比较 观察组疗效优于对照组（P＜0.05），见表8。

表8 2组中医证候疗效比较

4 讨 论

化疗是乳腺癌重要的治疗手段，化疗的作用机制是通过药物抑制肿瘤细胞生长和增殖，或者加速肿瘤细胞的分化，或者直接杀死肿瘤细胞，经过全身治疗，遏制恶性肿瘤细胞的转移和复发，从而使患者的总生存率和无病生存率有所改善［6］。而环磷酰胺和阿霉素续贯紫杉类化疗方案是乳腺癌术后最常用的辅助化疗方案。EC→T（H或HP）方案出现的不良反应以消化道反应、骨髓抑制、免疫力下降最为严重。化疗引起的骨髓抑制，在临床上以外周血细胞数量减少相关的血液毒性最为常见，其中以生存周期最短的白细胞下降程度最为明显。G-CSF见效快，用药后能在短时间内升高WBC及粒细胞计数，通常以150 µg维持使用，能使骨髓抑制患者血细胞数量逐步恢复至正常水平。恶心、呕吐、腹泻、食欲下降等消化道症状使乳腺癌患者对化疗充满恐惧。5-羟色胺受体阻滞剂可有效控制大部分急性呕吐，但对迟发性呕吐疗效欠佳［7］。消化道症状的发生是由于化疗药物损伤肠黏膜屏障所致［8］。骨髓抑制、肠黏膜屏障的损伤与化疗患者免疫力下降均有关系。乳腺癌化疗亦可导致不同程度的肝损伤，以轻度、中度损伤多见，保肝药并不能降低其发生率，西医治疗化疗相关不良反应存在局限性，越来越多研究证实中医药治疗化疗不良反应发挥着独特的优势，也得到了广泛的应用。

乳腺癌中医学称为“乳岩”，其主要病机为正气亏虚，癌毒内生，乳腺癌发生发展中正邪交争和虚实的消长变化始终存在，故当以攻毒散结、扶正固本为治疗大法［9］。而乳腺癌化疗期间基本病机以湿热毒邪内蕴、正虚脾弱多见，研究显示中药联合化疗治疗乳腺癌，常用的药物类别主要是清热药、补虚药等［10］。清解扶正方由清热解毒和扶正补虚2类药物组成，方中白花蛇舌草为君，具有清热解毒、消痈散结、利尿除湿之效；半枝莲为臣，具有清热解毒、活血祛瘀、消肿止痛的作用，二者合用，更增清热解毒之功；黄芪为佐，具有补气健脾、益卫固表、利尿消肿、生津的功效，调和君臣的寒凉之性；麦芽行气消胀、健脾开胃，为使促进脾胃运化，兼顾后天之本，且其生发之性可缓白花蛇舌草、半枝莲寒凉遏阻脾胃之气。全方共奏清热解毒、扶正固本之效。既往研究显示，该复方中多味药物能够调控T淋巴细胞亚群水平，下调炎症因子信号通路，刺激T细胞的分化，降低因化疗药引起的免疫器官的损伤，从而增强免疫力的作用［11-14］。扶正减毒类中药辅助治疗乳腺癌术后化疗患者可改善T淋巴细胞亚群水平，改善细胞免疫功能［15］。ZHANG等［16］研究显示，清解扶正颗粒可减轻5-氟尿嘧啶所致的肠黏膜损伤，并提示清解扶正颗粒可能是一种对抗化疗诱导的肠黏膜潜在药物。

本研究通过前瞻性对照临床试验，发现清解扶正方加味并未明显影响乳腺癌化疗期间的WBC和肝功能水平，表明清解扶正方加味未能改善化疗期间骨髓抑制情况，也说明了其用药的安全性。观察组中医证候评分较对照组明显降低，提示清解扶正方加味中药复方在化疗后消化道症状改善上有明显优势。其中对于难控制的呕吐疗效欠佳，临床观察到对于出现难控制的呕吐时，患者进食、饮水困难，且因严重的呕吐未能让中药发挥疗效，故往往收效欠佳。对于此类患者在将来临床实践中或可通过化疗前提前口服中药以期收到更好疗效。本研究中通过检测外周T淋巴细胞水平发现，观察组CD8+较对照组明显降低，CD4+/CD8+明显升高，提示该复方可能一定程度上改善化疗期间患者的免疫力，但因乳腺癌患者免疫状态受多重因素影响，尤其在化疗过程中，比如骨髓抑制情况下升白药物的使用可能影响免疫功能，且因为样本量较小，有待将来更大样本的研究进一步证实。总之，中药复方对改善化疗引起的消化道不良反应发挥着独特的作用，可提高患者对化疗的接受度，改善患者的生活质量，体现中西医结合在乳腺癌治疗中的重要作用，为清解扶正方中药复方在临床推广应用提供临床研究依据。