中西医结合治疗老年急性髓系白血病疗效及生存预后影响因素分析

梁春灵，廖斌，齐彦，陈毅宁，陈佳薇，徐成波，陈泽松，谢宝真

（福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是最常见的血液系统恶性肿瘤，常见于老年人，且老年AML由于常伴有MDS/MPN等血液病前驱病史、甲基化基因突变、多药耐药基因高表达等疾病相关性因素，加之高龄、常合并重要脏器疾病等老年生理病理性因素，多数老年患者无法从“3＋7”标准方案化疗中获益［1］。近年来以地西他滨为代表的去甲基化治疗逐渐成为治疗老年AML及复发/难治的AML的用药选择，表现出比传统化疗更好的耐受性，为老年AML的治疗带来了曙光。而中医药在老年AML治疗上展示了独特的临床疗效，具有抗白血病多环节、多层次的优势，全程介入，全程参与，减毒增效。基于此，回顾分析去甲基化治疗联合/不联合中药对老年AML患者的缓解率、总体生存期及其预后相关影响因素，以期为中西医结合治疗老年AML、延长其生存期的临床研究提供思路和方法。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1 西医诊断标准 AML的诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准》［2］。

1.1.2 中医辨证标准 参照《老年急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中西医结合诊疗专家共识》［3］中辨证标准进行辨证。

1.1.3 纳入标准 ① 符合诊断标准；② 年龄≥60岁；③ 不适合标准化疗及造血干细胞移植者；④ （28±4）d为1个疗程，至少连续完成 2 个疗程；④ 签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 ① 急性早幼粒细胞白血病（M3）患者；② 病例资料严重缺失者。

1.2 一般资料 选取2015年6月—2019年6月于福建中医药大学附属人民医院收治的接受去甲基化治疗的老年AML患者78例。根据治疗后疗效判定标准将病例分为有效组（包括完全缓解、部分缓解病例）和无效组（未缓解病例）。本研究经福建中医药大学附属人民医院医学伦理委员会批准（2019-072-02）。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 西医治疗 采用标准剂量地西他滨联合CAG方案治疗，第1～5天地西他滨15～20 mg/（m2·d）；第3～6天阿克拉霉素10～20 mg/（m2·d）；第3～9天阿糖胞苷20～40 mg/（m2·d）；粒细胞集落刺激因子200 µg/（m2·d）应用于第0天至中性粒细胞＞20×109/L，以（28±4）d为1个疗程，至少完成2个疗程。诱导缓解后继续以原方案或其他方案巩固治疗。

2.1.2 中医治疗 复方君子汤：党参20 g，黄芪20 g，白术12 g，茯苓12 g，汉防己9 g，莪术10 g，黄精15 g，补骨脂15 g，白花蛇舌草30 g，甘草3 g。化疗期可加用陈皮、姜半夏、厚朴、木香、砂仁等行气和胃，预防胃肠道反应；骨髓抑制期可加用紫草、地榆、仙鹤草等凉血止血以防出血，若出现发热，可加用柴胡、黄芩、石膏、青蒿、豆豉等解表退热；骨髓恢复期可加用菟丝子、肉苁蓉、淫羊藿、山茱萸等温补肾阳之品以助骨髓恢复。水煎服，150 mL，每日2次。以（28±4）d为 1个疗程，至少完成2个疗程。

78例患者均采用西医治疗，根据其意愿选择是否采用中医治疗干预。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效判定标准 参照《血液病诊断及疗效标准》［2］拟定近期疗效标准，于治疗2个疗程后评定疗效。① 完全缓解：骨髓象检查结果显示原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型（原单＋幼单）比例≤5%，红细胞及巨核细胞比例正常；血常规检查结果显示中性粒细胞绝对值＞1.5×109/L，血红蛋白＞100 g/L，血小板计数＞100×109/L，外周血分类中无白血病细胞；临床表现为无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。② 部分缓解：原始幼稚细胞比例在5%～20%；或临床表现、血常规结果2项中有1项未达到上述标准者。③ 未缓解：骨髓象检查结果、血常规结果及临床表现 3 项均未达上述标准者。

2.2.2 观察指标 ① 性别；② 年龄；③ 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分；④ 是否有骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS-MPN）前驱病史；⑤ 合并症情况；⑥ 中医证型；⑦ 是否中药干预；⑧ 是否高白细胞血证。

2.2.3 随访时间 全部患者随访至2021年6月，随访终点事件：疾病进展、无法耐受的不良反应、死亡。以月为单位，记录以下项目：① 总生存期：从首次治疗起至患者死亡或研究截止日期的时间；② 中位生存期：治疗开始至疾病进展、死亡例数达总例数一半时间。

2.3 统计学方法 使用SPSS 22.0进行数据统计。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验；有序等级资料采用秩和检验进行统计分析；对8项影响因素作单因素分析（χ2检验或秩和检验），并分别以近期疗效情况为应变量（无效组＝0，有效组＝1），影响因素为自变量，进行logistic回归分析。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 分组情况 78例患者经过至少2个疗程的治疗后，根据疗效判定标准将病例分为有效组（包括完全缓解、部分缓解病例）54例（69.2%）和无效组（未缓解病例） 24例（30.8%）。

3.2 老年AML患者近期疗效影响因素的单因素分析 经分段单因素分析，年龄、ECOG评分、是否有MDS/MPN前驱病史、合并症情况、是否中药干预、是否高白细胞血证影响老年AML患者疗效，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 老年AML患者近期疗效影响因素的单因素分析

3.3 老年AML患者近期疗效影响因素的多因素logistic分析 对近期疗效影响因素进行多因素logistic回归分析，将有效组和无效组2个组别设为因变量，总有效组记为1，无效组记为0。以年龄、ECOG评分、是否有MDS/MPN前驱病史、合并症情况、是否中药干预、是否高白细胞血证设为协变量，进行logistic回归分析，表2结果显示是否中药干预、是否高白细胞血证具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 老年AML患者近期疗效影响因素的多因素logistic分析

3.4 2组生存指标比较 从远期疗效来看，有效组平均总生存时间、中位总生存时间、1年总生存率和2年总生存率均高于无效组（P＜0.05），见表3。

表3 2组生存指标比较（±s）

表3 2组生存指标比较（±s）

注：与无效组比较，1） P＜0.05。

组别无效组有效组例数24 54平均总生存时间/月10.96±1.29 21.79±2.021）中位总生存时间/月10.00±2.07 21.00±3.391）0.5年总生存率/%75.0 88.9 1年总生存率/%12.5 50.01）2年总生存率/%0 7.41）

3.5 老年AML患者中位生存期的影响因素分析 Logrank检验显示，年龄、ECOG评分、是否存在合并症、是否中药干预是影响老年AML患者预后的因素（P＜0.05），见图1、表4。

表4 老年AML患者中位生存期的影响因素分析

图1 老年AML患者生存分析图

4 讨 论

急性髓系白血病为一种恶性血液肿瘤，随着年龄的增长发病率逐步上升。近年来地西他滨逐渐成为治疗老年AML及复发/难治的AML的用药新选择，中医药在围化疗期的全程介入展现了独特的临床疗效，可提高老年患者对化疗的耐受性，增强疗效，减轻化疗引起的毒副作用。因此针对于不适合常规标准剂量化疗的患者，采用中药联合去甲基化治疗的方式，有望改善老年患者的生活质量，同时提高疗效，进而达到延长生存期的目的。

体能状况评估与治疗的耐受性密切相关，多项研究表明AML患者体能状况较差，其治疗相关毒性反应的发生率越高［4-5］。据多项老年AML的研究表明，合并症的增加导致老年AML患者缓解率降低、30 d病死率增加和更差的整体生存率［6-7］。中医辨证论治在老年AML上展现了其独特的优势［8-10］。中医认为，老年AML病性总体为虚，在疾病发生与发展过程中可出现热、毒、虚、瘀互为因果，气阴亏虚为病之本，痰瘀邪毒为病之标，形成虚实夹杂之证，贯穿于疾病的始终［11］。我科经多年临床实践，形成了以培本扶正、解毒祛邪为治则，以复方君子汤辨病治疗，结合围化疗期特点分期辨证加减的AML中医诊疗体系。复方君子汤以四君子汤（党参、茯苓、白术、甘草）为主方扶正固本，黄芪、黄精滋阴益肾，少佐补骨脂以“阴中求阳”，防己、白花蛇舌草清热解毒，莪术活血化瘀以期“去菀陈莝”之效，临床中配合化疗增效减毒疗效较为理想［12］。前期实验研究显示，复方君子汤在体外通过调节凋亡基因及蛋白的表达，诱导K562细胞凋亡以及抑制增殖分化，能明显逆转白血病细胞株K562/VCR耐药性［13-14］。

本研究显示，采用地西他滨去甲基化治疗老年AML有效率可达69.2%，高龄、ECOG评分≥3分、有MDS/MPN前驱病史、合并症≥3个、合并高白细胞血证均是影响老年AML患者疗效的独立危险因素，而采用复方君子汤配合地西他滨＋CAG去甲基化治疗可提高老年AML患者的近期疗效。因此，对于老年AML患者，根据其年龄、体能评分、有无血液病前驱病史，以及合并症情况，采用中西医结合分层去甲基化治疗可能提高其近期疗效。截至2021年6月，有效组平均总生存时间和中位总生存时间均明显长于无效组，提示在1～2个疗程获得缓解的患者可以获得更长的生存期。经过Log-rank检验显示，年龄、ECOG评分、是否存在合并症、是否中药干预等4个因素对老年AML患者生存期具有显著相关性，提示对于获得缓解的老年AML患者继续采用中药联合去甲基化治疗可能获得更长的生存期。

综上，根据老年AML的年龄、体能状态、合并症情况等特点进行中药联合去甲基化治疗，可以提高老年AML的缓解率，延长总生存期，体现了中西医互补、增效减毒、因人制宜的特色优势。本研究为回顾性研究，所有病例均非随机分组，在以后的研究中应进行前瞻性随机对照试验研究，减小回顾性研究的误差，使结果更具参考价值。本项研究肯定了中西医结合治疗在老年AML中的作用，为下一步前瞻性随机对照研究的开展提供了理论和临床依据。