胰岛素受体底物1对阿尔茨海默病诊断价值的Meta分析*

杨学强，罗文娟，汪顺伟，郑旭香，余 燕，胡 容，向小节，聂 滨

四川省宜宾市第二人民医院检验科，四川宜宾 644000

阿尔兹海默病(AD)是一种发病率最高的神经系统退行性疾病，发病机制尚未完全明确。2019年相关数据显示，全球AD患者约4 000万，我国AD患者约1 000万[1]，且随着老龄化社会的到来，该病的危害日益加剧，全球每年用于AD治疗和护理的费用预计高达两千亿美元[2]。AD患者早期临床症状出现的前20年，其脑部慢性病变已经开始出现[3]，由于缺乏特异性的生物标志物来诊断AD，使患者很难在早期得到有效治疗[4]。虽然现在尚无有效的治疗方法，但通过药物治疗可以延缓AD患者认知功能下降速度，延缓疾病进展，改善患者的临床症状[5]。目前AD的临床诊断方法主要为磁共振成像检查、脑脊液tau蛋白标记物定量检测等，但上述方法创伤较大或费用较高[6]。中枢神经系统及其相关组织细胞分泌的外泌体中含有多种蛋白，包括淀粉样蛋白-β42、总tau(t-tau)蛋白、p-T181-tau蛋白、p-S396-tau蛋白、胰岛素受体底物(IRS)等，这些蛋白可以直接透过神经血管或者脑神经屏障到达人体血液[7]，因此存在于血液中的外泌体及其包含物有望成为中枢神经系统疾病的新型临床诊断标志物[8]。IRS是胰岛素信号受体传导过程中一种非常重要的细胞生物受体分子，是抑制酪氨酸激酶发挥作用的受体底物，其分子上的一些酪氨酸残基通常可被磷酸化，磷酸化的IRS能够快速结合并有效激活下游胰岛素效应物。胰岛素受体底物1(IRS-1)被认为是AD的新型生物标志物。本文通过Meta分析系统性评价IRS-1作为AD潜在生物标志物的可能性及准确性。

1 资料与方法

1.1文献检索 以“阿尔茨海默病、老年痴呆、胰岛素受体底物-1”为中文文献检索词搜索中国知网、万方数据库、维普网；以“insulin receptor substrate-1、insulin receptor substrate proteins、insulin receptor、Alzheimer′s disease、presenile Alzheimer dementia、senile paranoid dementia、cognition disorders、diagnosis、sensitivity、ROC curve”作为英文检索词搜索PubMed、MEDLINE、Embase、Web of Science，文献发表时间限定为2010年1月1日至2022年1月30日，检索出有关IRS-1对AD诊断效能的研究。

1.2文献的纳入与排除标准 纳入标准：(1)国内外期刊公开发表的有关IRS-1诊断AD的临床研究，包括前瞻性或回顾性队列诊断研究；(2)主要研究对象符合《精神障碍诊断与统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)或美国国立神经病及语言障碍疾病和脑卒中研究所、阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)制订的AD相关诊断标准。(3)所研究的IRS-1来自外周血标本(血清、血浆、全血)。(4)研究以认知功能正常人群作为对照组。(5)所提取数据可有效评估IRS-1对AD的诊断效能。排除标准：(1)动物实验及非人体研究；(2)无对照组或者对照组为非正常认知功能人群的研究。

1.3文献质量评价 利用诊断准确性研究质量评价工具第2版(QUADAS-2)对本次纳入的关于IRS-1作为AD诊断指标的文献进行质量评价。

1.4数据提取 由两名研究人员分别对纳入的相关文献进行综合筛选，并对数据进行提取，再对数据提取结果进行比较，包括纳入文献的基本信息、研究对象及相关数据等，意见不统一时由第3名研究人员参与讨论，确定是否纳入本研究。通过计算得到灵敏度、特异度、真阳性(TP)值、假阳性(FP)值、真阴性(TN)值及假阴性(FN)值。

1.5统计学处理 采用Stata14.0软件进行数据处理。采用Q检验进行异质性检验，若P>0.05、I2<50%表示异质性较小，使用固定效应模型进行分析，若P≤0.05、I2≥50%表示异质性较大，使用随机效应模型进行分析；统计合并效应量及其95%CI，包括合并特异度、灵敏度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比(DOR)、诊断分数；绘制集成受试者工作特征(SROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)；绘制Deek′s漏斗图评价文献发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索过程及结果 共检索出文献1 315篇，剔除重复文献575篇后，对剩余的740篇文献进行标题和摘要阅读，剔除与本研究无关的主题、动物实验或非人类外周血标本研究的文献626篇，然后再对剩余的114篇文献进行全文阅读，排除数据不完整的文献109篇，最终5篇符合纳入标准的文献被纳入研究，见图1。

图1 文献筛查流程

2.2纳入文献的基本特征 纳入的5篇相关文献共包含731例研究对象，其中病例组301例，对照组430例，文献基本信息及相关数据见表1。根据QUADAS-2标准，纳入文献评分均在9分以上。

表1 纳入文献的基本特征

2.3异质性检验及Meta分析结果 异质性检验显示，纳入研究间的灵敏度I2=0.00%、特异度I2=0.00%，且均P>0.05，异质性较小，使用固定效应模型进行分析。IRS-1诊断AD的合并灵敏度=0.85(95%CI：0.80～0.88)；合并特异度=0.86(95%CI：0.83～0.89)，见图2。合并阳性似然比=6.17(95%CI：4.85～7.86)；合并阴性似然比=0.18(95%CI：0.14～0.23)，见图3。合并诊断分数=3.55(95%CI：3.11～3.97)；合并DOR=34.86(95%CI：22.97～52.90)，见图4。SROC曲线分析结果显示，IRS-1诊断AD的AUC=0.92(95%CI：0.80～0.94)，见图5。

图2 IRS-1诊断AD的灵敏度、特异度森林图

图3 IRS-1诊断AD的阳性似然比、阴性似然比森林图

图4 IRS-1诊断AD的诊断分数、DOR森林图

2.4文献发表偏倚分析 绘制的Deek′s漏斗图对称，P=0.2，纳入研究间异质性较小，不存在发表偏倚，见图6。

3 讨 论

AD患者早期临床症状轻微且不典型，当患者出现明显痴呆症状时疾病已发展至中晚期[14-16]。有研究在IRS-1信号通路中证实大脑胰岛素抵抗是与AD病理特征和认知缺陷有关的可能因素[17]。AD 病程早期就存在IRS-1的异常表达，而正常胰岛素信号通路依赖于IRS-1的磷酸化[18-20]。1项流行病学研究已经明确了胰岛素抵抗和AD之间的联系[21]。既往大脑被认为对胰岛素不敏感[22]，但近年来研究发现，胰岛素可以通过血脑屏障输送[23]。正常的胰岛素信号抑制β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚化和tau蛋白磷酸化[24]，而越来越多的证据表明，在AD进展过程中的一些病理过程活跃会抑制发病早期的胰岛素信号，导致Aβ寡聚化和tau蛋白磷酸化增加，Aβ寡聚体被认为对神经细胞的毒性最强，从而引发小胶质细胞释放炎症细胞因子[25]。对AD动物模型和AD认知功能障碍患者脑组织的研究表明，脑胰岛素抵抗和AD的许多其他病理特征和症状可以通过使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物治疗而得到改善，甚至逆转[26]。这些发现对GLP-1类似物作为AD治疗药物的进一步研究提供了有力的证据。结合上述研究结果，通过定期检测IRS-1水平来实现AD的早期诊断具有一定的临床理论基础。虽然关于IRS-1的异常表达与AD的相关性已有研究报道[27]，但是由于不同临床研究病例纳入标准及研究方法的不同，所得结论存在一定差异。本研究纳入的EREN等[12]和LIM等[13]的研究结果显示，IRS-1在AD的发病过程中是表达上调的，提示正常胰岛素信号被抑制，导致Aβ寡聚化和tau蛋白磷酸化增加，从而导致神经细胞的凋亡。

本研究纳入5篇合格文献对IRS-1诊断AD的价值进行分析，结果显示，IRS-1诊断AD的合并灵敏度=0.85(95%CI：0.80～0.88)，合并特异度=0.86(95%CI：0.83～0.89)，合并阳性似然比=6.17(95%CI：4.85～7.86)，合并阴性似然比=0.18(95%CI：0.14～0.23)，合并诊断分数=3.55(95%CI：3.11～3.97)，合并DOR=34.86(95%CI：22.97～52.90)，AUC=0.92(95%CI：0.80～0.94)，说明IRS-1对AD具有较高的诊断价值，可用于指导临床诊断。本研究存在以下不足之处：(1)因为AD诊断困难，纳入文献中认定的诊断“金标准”为病理诊断或NINCDS-ADRDA相关标准，NINCDS-ADRDA相关标准诊断结果虽然被公认与病理诊断结果具有非常高的一致性，但仍然存在漏诊、误诊可能，这也就意味着纳入的部分研究因患者并未死亡暂时无法获得病理数据，所以诊断并不是十分准确。(2)此外，纳入文献的样本来源多为欧美人群，少部分为亚洲人群，可能结果的人群适用性需进一步探讨，同时，不同地区和国家人群间结论是否有差异也有待进一步探索。

综上所述，IRS-1在AD的早期诊断中具有较高的价值，但纳入研究的文献数量有限，IRS-1在AD中的诊断价值仍需更多高质量的研究加以验证。