冠状病毒劫持宿主细胞的蛋白酶caspase-6 实现高效复制机制

Chu H 2022 年8 月3 日（Nature，2022 Aug 3.Doi：10.1038/s41586-022-05148-4.）报道，中国香港大学李嘉诚医学院临床医学院微生物学系的研究人员揭示了冠状病毒（包括SARS-CoV-2、SARS-CoV-1 和MERS-CoV）如何利用一种名为“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶6（cysteine-aspartic protease 6，caspase-6）”的宿主蛋白酶进行高效复制的机制。 这些结果进一步表明，可以设计靶向caspase-6 的药物，而且这种蛋白酶可能成为所有已知人类冠状病毒感染的抗病毒治疗的潜在干预靶标。

进入宿主细胞后，冠状病毒的核糖核酸（RNA）将触发受感染的细胞分泌干扰素，从而抑制它们在受感染细胞内的复制，并降低其他未受感染细胞的感染风险。 与此同时，宿主细胞也将经历一个细胞凋亡过程，这是一种程序性细胞死亡，可以消除受感染细胞成为病毒复制的工厂。因此干扰素反应和细胞凋亡过程是人类和动物细胞中最重要的抗病毒机制。细胞凋亡是由人类和动物细胞中的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶执行的，受感染的细胞被根除以抑制病毒复制。

研究人员在一系列细胞系、人类体外肺组织、人类肠道类器官和动物模型中研究了caspase-6 对冠状病毒复制的影响。结果发现，对caspase-6 的化学抑制或剔除编码caspase-6 的基因能显著减少冠状病毒复制，而过量表达caspase-6 则能有效促进冠状病毒复制。在小鼠模型中，caspase-6 的化学抑制剂极大地限制了小鼠适应性MERS-CoV（MERS-CoVMA）的复制，并将小鼠的生存率从33.3%明显提高到80.0%。 此外，MERS-CoVMA 的复制和MERS-CoVMA 引起的肺部损伤在caspase-6 敲除的小鼠肺部明显减少。 同样，在仓鼠模型中，针对caspase-6 的特异性化学抑制剂减少了SARS-CoV-2 的复制和相关的肺部炎症损害。

但是，冠状病毒如何利用caspase-6 来造福自己呢？干扰素反应是宿主细胞最重要和最直接的抗病毒防御。研究人员的进一步研究显示，caspase-6 裂解了冠状病毒的核衣壳蛋白（N），产生了与宿主“干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）”相互作用的N 蛋白片段，阻止它进入细胞核以启动干扰素反应。因此，这些冠状病毒N 蛋白片段作为干扰素的拮抗剂，促进了冠状病毒复制。 该研究展示了冠状病毒如何进化成为成功的病原体。 研究人员揭示了一种新的机制，即冠状病毒如何通过利用一类新的宿主蛋白酶——caspase-6——来克服宿主细胞基于干扰素反应的抗病毒防御，从而实现更好的病毒复制，而这种蛋白酶原本是宿主用来执行细胞凋亡以防御病毒感染的。 这些结果进一步表明，可以设计靶向caspase-6 的药物，而且这种蛋白酶可能成为所有已知人类冠状病毒感染的抗病毒治疗的潜在干预靶标。