研究发现基因组DNA 压缩成染色体的机制

据Schneider MW 2022 年8 月3 日（Natures，2022 Aug 3.doi：10.1038/s41586-022-05027.）报道，奥地利科学院分子生物技术研究所的Gerlich DW 及其研究团队发现，在人类细胞分裂时赋予染色体特殊的物理特性，使它们能够忠实地传递给后代。 他们展示了一种化学修饰如何在染色体上建立一个尖锐的表面边界，从而使它们能够抵御纺锤体微管对染色体的穿孔。

通过涉及体外重组的纯染色质的进一步实验，以及通过探测各种可溶性大分子的染色质可及性，研究人员发现不混溶的染色质形成了一个密集的负电荷结构，从而将带负电荷的大分子和微管排斥在外。

当细胞分裂时， 它们需要准确地将一个基因组拷贝运送到两个子细胞中的每一个。 忠实的基因组分离需要将极长的染色体DNA 分子包装成离散的小体， 以便它们能被有丝分裂纺锤体——一种由成千上万的微管组成的纤维系统——有效地移动。 Gerlich DW 团队的这些新发现阐明了有丝分裂染色体如何抵御微管产生的持续推拉力。 在这个复杂的系统中，这些不同的物理特性是通过改变组蛋白乙酰化的水平赋予染色体的，组蛋白乙酰化是染色质纤维内的一种化学修饰。

之前的研究已表明，在分裂的细胞中，染色质纤维被一种叫做凝缩蛋白（condensin）的大型蛋白复合物折叠成环状结构。 然而，仅凭凝缩蛋白的作用并不能解释为什么染色体看起来是具有尖锐表面的致密小体，而不是类似于洗瓶刷的松散结构。 一些研究已表明组蛋白乙酰化在调节细胞分裂过程中的压缩程度方面发挥了作用， 但组蛋白乙酰化与凝缩蛋白的相互作用及其功能相关性仍不清楚。

研究人员改变了凝缩蛋白和组蛋白乙酰化的水平，以研究它们的精确影响。 移除凝缩蛋白破坏了分裂细胞中染色体的细长形状，降低了它们对拉力的抵抗，但并不影响它们的压缩程度。 将凝缩蛋白移除与增加组蛋白乙酰化水平的处理相结合在分裂细胞中引起了大规模的染色质解压缩，并使染色体被微管穿孔。

研究人员假设，染色质在整个细胞周期的大部分时间（当它相对高度乙酰化时）被组装成一个膨胀的凝胶，而且当这种乙酰化水平全面下降时，这种凝胶在细胞分裂过程中被压缩成不溶性的形式。 研究人员随后开发了一种检测方法，通过将有丝分裂染色体分割成小片段来探测染色质的可溶性。 有丝分裂染色体的这些片段形成液态染色质的液滴，但是当乙酰化水平提高时，这些染色质片段就会溶解在细胞质中。 这些观察结果支持一种模型：有丝分裂期间染色质乙酰化的全面减少建立了一个具有尖锐相界的不混溶的染色质凝胶，这就为抵抗微管穿孔提供了一个物理基础。

通过涉及体外重组的纯染色质的进一步实验，以及通过探测各种可溶性大分子的染色质可及性，研究人员发现不混溶的染色质形成了一个密集的负电荷结构，从而将带负电荷的大分子和微管排斥在外。 研究表明凝缩蛋白复合物引起的DNA 成环如何与染色质相分离过程合作，以建立抵抗纺锤体施加的拉力和推力的有丝分裂染色体。 因此，细胞分裂过程中组蛋白去乙酰化赋予了染色体独特的物理特性，这是染色体的忠实分离所需要的。