噬菌体组合疗法有望治疗炎症性肠病

据Federici S 2022 年8 月4 日[Cell，2022，185（16）：2879-2898.e24.]报道，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所Elinav E 和他的团队发现了最有效的噬菌体组合，该组合包含5 种噬菌体，在试管中抑制Kp 菌株，以及在小鼠炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）模型中，这种噬菌体组合减轻了炎症和组织损伤。

应用噬菌体疗法的最大问题是细菌和噬菌体之间存在着一场持续的对抗竞赛。 如果针对一种细菌提供单一的噬菌体，该细菌很可能会非常迅速地产生抵抗性。

IBD 包括一组影响世界上数百万人的肠道慢性炎症疾病。 虽然IBD 的病因仍不清楚，但以前的研究已表明，肠道中的某些细菌与这种疾病有关。人们已经尝试使用抗生素来治疗IBD，但这些疗法不够特异性或有效。抗生素在杀死肠道致病细菌的同时也杀死了有益细菌，可能会造成不良影响，并产生抗生素耐药菌。

研究人员利用噬菌体作为一种精确的武器来抑制一组促成IBD 的肠道共生菌株。 这种新模式有可能被开发出来，并应用于应对其他一些与IBD 相关的细菌，以及与包括肥胖症、糖尿病、癌症、神经退行性疾病在内的其他疾病有关的共生菌。

Elinav E 团队与一组国际科学家和魏茨曼科学研究所附属的噬菌体疗法公司BiomX Ltd 合作， 比较了537 例IBD 患者与法国、以色列、美国和德国的队列研究中的健康对照者的肠道微生物群组成。 结果发现，尽管IBD 患者在地理、种族和饮食方面存在差异，但他们的肠道中往往富含一组肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）菌株，尤其是那些正在经历疾病发作的患者。 当把Kp 移植到小鼠体内时，小鼠出现了严重的肠道炎症和组织损伤，这表明这些Kp 菌株可能导致IBD 的恶化。

随后研究人员从环境样本中扫描并分离出数千种噬菌体。 确定了大约40 种似乎对造成IBD 的Kp 菌株——包括已经产生噬菌体抵抗性的Kp 菌株——有效的噬菌体。

研究人员在不同组别中测试了这些噬菌体，作为应对造成IBD 的Kp 菌株的潜在组合疗法。在这些噬菌体组合中，每种噬菌体使用不同的受体进入细菌，并通过不同的机制杀死它们。 即使这种细菌发生突变，使它们的一个受体产生抵抗性，也会有后备措施。 一种有效的噬菌体组合设计可以防止噬菌体抵抗性的细菌形成和传播。 结果发现了最有效的噬菌体组合，该组合包含5 种噬菌体，在试管中抑制Kp 菌株，以及在小鼠IBD 模型中，这种噬菌体组合减轻了炎症和组织损伤。

对18 例健康志愿者的1 期临床试验中测试了这种噬菌体组合中的2 种代表性噬菌体。 结果表明，当与抗酸剂（antacids）一起服用时，这些噬菌体可以在高水平下存活，并在整个胃肠道内保持活性，同时不影响周围的肠道菌群。 这些参与者没有出现严重的治疗相关的不良事件。