抗血管化在病理性瘢痕治疗中的应用

于 磊，赵海光

山东大学齐鲁医院（青岛）整形美容科，山东 青岛 266035

病理性瘢痕指皮肤创伤后不能正常愈合的纤维增生性疾病，主要以成纤维细胞异常增生、胶原等细胞质基质异常沉积为特点，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩两大类[1]。临床上可以观察到病理性瘢痕组织较正常皮肤组织有着更加丰富的血管结构以及血供[2]。在抗肿瘤的治疗中，抑制肿瘤血管化已经成为治疗肿瘤类疾病的一个重要途径[3]。目前，大量的研究已经证实了抗血管化治疗在抑制病理性瘢痕发生发展中的有效性[4-7]。本文将围绕血管生成在创面愈合、瘢痕形成中的作用，目前临床常用针对瘢痕血管化的检测手段、治疗方法及机制进行综述。

1 创面愈合中的血管化

1.1 血管化因子对创面愈合的调节

皮肤创面组织的愈合主要包括止血期、炎症期、增生期和重塑期4个阶段[8]，血管化是组织创面愈合过程中的重要环节，其中血管化的调控主要发生在愈合的增生期和重塑期[9]。增生期的特征是大量的毛细血管生长、胶原分泌以及肉芽组织的形成[10-12]。进入重塑期后，创面组织中促血管生成的生长因子水平下调，而抗血管生成的生长因子水平上调[13-14]，创面中血管的密度逐渐下降并恢复到正常水平，胶原分泌水平降低，创面慢慢恢复到类似正常的组织结构[10]。

正常的创面组织修复过程中会迅速产生数量巨大的新生毛细血管，为组织修复提供充足的营养，新生血管是正常皮肤组织血管密度的数倍[15]。新生血管的成熟度受创面组织中诸多血管生长因子的调控，血管化初期主要受血管因子的正向调控，发挥重要作用的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[15]，除VEGF外，成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等也可促进创面血管的生成[16-18]。在促血管因子的调控下，当创面组织中新生血管达到一定数量后，机体会改变组织中血管的微环境来恢复正常的血管数量。首先，创面中促血管因子水平下降，而抑制血管生长的因子含量上升，从而导致多数新形成的血管逐渐凋亡，而其他的血管逐渐趋于成熟[19]，其中，色素上皮衍生因子、Sprouty2蛋白、血小板反应素等抗血管生长因子可能在促进血管凋亡、退化过程中起到了关键作用[20-21]。除此之外，周细胞对毛细血管选择性覆盖在毛细血管的成熟过程中起着十分重要的作用。周细胞是一种多功能细胞，可以保护新生的毛细血管免受抗血管因子的影响[22]。在创面组织血管数量下调的过程中，周细胞只包裹在部分新形成的血管上，而其他未受周细胞包裹的血管可能受到抗血管因子的作用较强而逐渐凋亡、退化[23-24]。总之，增生期和重塑期是创面组织愈合过程中最重要的两个阶段，新生毛细血管的数量影响组织胶原的沉积，胶原蛋白合成过少会显著影响伤口的愈合，而胶原蛋白合成过多则会导致病理性瘢痕的形成[10]。

此外，在创面愈合的过程中血管化和纤维化之间也存在着一定的联系，许多促血管生成因子，如VEGF、TGF家族成员等，均可与成纤维细胞上的受体结合从而促进其纤维化[25-26]。因此，通过降低促血管生长因子可能会直接降低成纤维细胞的生长，从而预防病理性瘢痕的产生。

1.2 血管化与炎症在病理性瘢痕形成中的作用

目前普遍认为，创面组织需要拥有强大的血管化能力来进行修复愈合[27-28]，从而为创面中细胞的增殖、迁移和代谢活动提供充足的氧气和营养需求。静脉淤积性疾病、糖尿病和老年人群出现的慢性难以愈合创面常表现为血管化不足或缺失的现象[29-30]，应用促进血管化的药物会促进其创面的愈合[27]。然而，创面愈合中产生过多的血管，也可能对创面修复结果产生不利影响。研究发现，病理性瘢痕的血管化程度远高于普通性瘢痕[2]。一项研究通过比较人类正常瘢痕和增生性瘢痕中血管含量发现，增生性瘢痕的形成与高水平的血管生成有关[31]。还有研究发现，在成年人群皮肤创面中，通过抗体治疗中和VEGF可使峰值血管减少约50%，这些处理过的创面愈合正常，也显著减少了瘢痕面积[32]。上述研究表明，使用抗血管生成药物治疗可有效减少瘢痕形成。目前，临床上针对血管的脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）激光或长脉冲钕钇铝石榴石（neodymium-yttrium-aluminum-garnet，Nd：YAG）激光治疗均可明显改善患者的病理性瘢痕症状[33]。

虽然通过减少血管数量来达到更好的创面修复效果似乎不符合逻辑，但该观点可以通过创面愈合早期形成的毛细血管功能不完善来解释。Bluff等[34]的研究发现，创面愈合中的大部分新生血管并没有得到有效灌注。研究发现，在实体恶性肿瘤中，高促血管化微环境条件下所产生的血管已经被证明是曲折的、高通透性的，通常并不能为创面的愈合提供充足的血流[3,35-36]。研究表明，血管通透性增加常会导致炎症的产生[37]，并且加剧病理性瘢痕的局部炎症。研究发现，高血压会加重患者的瘢痕疙瘩[38-39]，这可能与高血压导致瘢痕疙瘩处血管通透性增加有关。

病理性瘢痕是一种慢性炎症性疾病[40]，高渗透性血管数量的增多可能是病理性瘢痕炎症浸润的一个重要原因。血管数量的增多也与炎症相关，因为大部分的促炎因子均具有促纤维化和促血管化的作用，炎症环境刺激下更易诱导高渗透性血管的生成，二者相互作用可能加剧了病理性瘢痕慢性炎症的浸润。研究发现，青春期和妊娠期发生病理性瘢痕的风险较高[41]，这可能与性激素相关，性激素具有改善局部炎症和血管扩张的作用[42]。妊娠期会加重瘢痕疙瘩患者的病情，而女性子宫肌瘤或子宫内膜炎的假绝经会改善瘢痕疙瘩。还有研究发现，在口腔黏膜创面和宫内胎儿皮肤的无瘢痕愈合过程中常表现出较轻的血管化反应和炎症反应[32]，说明减少局部血管化和炎症反应很有可能是改善创面瘢痕愈合的一个方向。

2 病理性瘢痕血管化的评估方法

在创面愈合过程中，血管化与病理性瘢痕的活动性密切相关，瘢痕内血管状况的评估一直是评价各种病理性瘢痕活动性以及治疗效果的重要指标之一[2,43]。可靠、准确地测量瘢痕血管化有助于识别瘢痕成熟度，并可在早期采取针对性治疗以防止病理性瘢痕的进展。多年来，临床医师和研究人员开发了许多量表和仪器来检查病理性瘢痕血管化的特征和状况。临床上最常用的量表是温哥华瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS），其通过色素沉着、柔韧性、血管分布和瘢痕高度4个维度进行评估[44-45]。但是VSS依赖于临床医师和患者的主观判断，且评分对瘢痕颜色的微小变化不敏感[46]。一般由客观仪器工具提供的数据具有较高的准确性[47-48]。目前，许多仪器已经应于病理性瘢痕的评估中，包括皮肤镜[47]、激光斑点对比成像（laser speckle contrast imaging，LSCI）[49-50]、超声检查[48,51]等。皮肤镜检查可以显示血管结构，但仅显示上层组织[51]。LSCI可提供血液灌注，但渗透深度低。US是临床上广泛使用的影像学方法，近年来已被用于瘢痕疙瘩的评估[48,51]，并取得不错的效果，但是目前还没有找到一种能准确评估病理性瘢痕血管与其活动性关系的金标准。

3 病理性瘢痕的抗血管化治疗的方法及作用机制

临床上针对病理性瘢痕的治疗方法主要有手术切除后的减张疗法、放射线治疗、类固醇药物注射以及光电治疗等[52]，这些治疗方法都直接或间接通过抑制病理性瘢痕的血管化来影响瘢痕的发展。

3.1 减张疗法

力学刺激在病理性瘢痕的发生和发展中起着十分重要的作用，临床上可见多数病理性瘢痕都发生在张力较大的部位，如胸背部和关节活动处。因此，在治疗病理性瘢痕时，术中的减张缝合以及术后减张器的长期应用是预防病理性瘢痕复发的重要环节。研究发现，过大的皮肤张力和长时间的皮肤拉伸可增强血管通透性[53]。炎症的产生与血管通透性的增加密切相关，血管通透性的增加可以使炎症细胞迁移到细胞间质中，诱发局部炎症微环境，促进病理性瘢痕的发展。

3.2 放射治疗

病理性瘢痕切除术后联合放射治疗是目前临床上治疗瘢痕疙瘩最有效的手段之一，可以使瘢痕疙瘩的复发率大幅度降低，能有效预防和治疗瘢痕疙瘩[54-55]。研究显示，放射治疗主要是通过抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的活性起作用[56]，但是血管内皮细胞对放射治疗的敏感度远高于成纤维细胞。此外，对病理性瘢痕单独进行放射治疗后发现，病理性瘢痕的颜色立即改善，之后瘢痕逐渐变平。这可能与放射治疗减少了瘢痕高渗透性血管的数量，改善了内部炎症微环境和抑制了成纤维细胞增殖的活性相关。上述研究表明，成纤维细胞很可能通过接受来自血管的炎症信号而在病理性瘢痕的发展和发展中发挥重要作用。

3.3 类固醇类药物

类固醇类药物的注射剂、软膏和敷贴均能在病理性瘢痕的治疗中起效[55]。类固醇类药物可以直接降低瘢痕组织内的炎症反应，还可通过诱导瘢痕内血管的收缩，减少瘢痕血供来抑制其增生[57]。此外，类固醇类药物可迅速减轻病理性瘢痕相关的瘙痒和疼痛等症状，可能与血管收缩阻碍减少了血管内炎症介质向瘢痕局部组织扩散相关。

3.4 光电治疗

光电治疗可以直接通过损伤瘢痕内血管来治疗病理性瘢痕，血管中的血红蛋白可吸收特定波长的电磁波从而产热凝固变性坏死，达到封闭血管的目的，从而抑制病理性瘢痕的发展。目前，临床上针对瘢痕内血管的激光主要包括PDL激光（585 nm、595 nm）、Nd：YAG激光（1064 nm）、磷酸钾钛激光（potassium-titanyl-phosphate，KTP）（532 nm）等，PDL激光或长脉冲Nd：YAG激光治疗均可明显改善病理性瘢痕症状[33]，其中PDL激光已成为治疗病理性瘢痕最安全有效的方式之一[58]。除了直接损伤与封闭瘢痕组织内血管外，PDL激光还可以抑制血管内皮细胞再生，通过减少血管数量来抑制来自高渗透性血管的炎症信号，减少局部炎症微环境的产生。

针对较厚且硬的病理性瘢痕，传统的光电治疗具有局限性，且不良反应较多。1470 nm裸光纤二极管激光器是目前治疗病理性瘢痕的一种手段[59]，1470 nm二极管激光器能够通过光热和光选择作用，凝固血管、减少瘢痕血流灌注、降低炎症反应[60]。

4 小结与展望

创面的愈合过程较为复杂，其中，血管化是组织修复的必要环节。但是良好的愈合需要机体对创面组织血管化进行精密的调控，许多相关的生物活性物质、生长因子等都参与血管化的调节，血管生成不足会导致创面难以愈合，而血管生成过多就会导致病理性瘢痕的形成。大量高渗透性的血管生成与创面组织炎症微环境的形成有着密切的关系，会促进病理性瘢痕的形成和发展。目前对于病理性瘢痕的产生过程了解有限，许多机制尚未明确，需要进一步研究如何调节炎症、血管与病理性瘢痕形成之间的关系，为病理性瘢痕的治疗提供新的治疗思路及靶点。目前，临床上针对瘢痕组织血管化的评估方式多种多样，超声评估病理性瘢痕的血管化程度效果显著，但是仍需寻找一种可靠的金标准进行评估。通过抗血管化治疗病理性瘢痕效果显著，证明了治疗病理性瘢痕方向的正确性，但是目前的治疗手段仍然存在着诸多的问题，安全有效的治疗方式仍是今后研究的重点。