肺痹古今认识回顾与展望*

姚静慧，杨光辉，潘 新，胥晓芳，何奕坤，吴辉辉

上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021

痹病是以肢体关节疼痛麻木为主要特征的疾病，但痹病并非局限于肢体关节病。肺痹作为为五脏痹之一，是风湿病的三级痹病[1］，《黄帝内经》对其病因、病机及治法治则均有论述，奠定了中医对肺痹的认识基础。历代部分医家对肺痹这一概念进行了完善及补充，时至今日，随着现代技术的发展，中医对痹病的认识也逐渐加深，肺痹得到了越来越多学者的关注。

1 肺痹源流

1.1 肺痹的病名病名“肺痹”二字滥觞于《黄帝内经》，云：“弗治，患者舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”[2］《素问·五脏生成篇》云：“喘而浮，上虚下实……喘而虚，名曰肺痹。”[2］31《素问·痹论篇》中曰：“肺痹者，烦满喘而呕。”[2］49均强调了肺痹“喘”的特征。《素问·四时刺逆从论篇》曰：“少阴有余，病皮痹瘾疹；不足病肺痹。”[2］89-93则提到了肺痹与皮痹的关系。宋代《圣济总录》首次单列“肺痹”并明确强调：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，是为肺痹。”[3］《济生方》描述肺痹：“皮肤无所知觉，气奔喘满。”[4］至清代，对肺痹之论述渐多，但基本不出《黄帝内经》所述，叶天士所著《临证指南医案》中，将肺痹作为疾病名单独列为一门，对其发病及证治均有较为完善的论述。

1.2 肺痹的病因病机肺痹的病因存在内因及外因。所谓：内外相因，发为肺痹。对于痹证的发病，《黄帝内经》有最为完整的论述，其发病总纲，不外乎：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”[2］113原文虽点明风、寒、湿等外因，然亦提及“至”字，意在强调痹证发病之内因，认为外邪入侵，客于皮肤而失于宣发，终舍于肺，发为肺痹。《圣济总录》：“风寒湿之气，感于肺经，皮肤痹不仁。”[3］强调了肺痹的外感因素。

肺痹之发病，与内因也息息相关。正如《灵枢·百病始生》云：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。”[2］117肺有“温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”之特点，肺气亏虚，则不能卫外，腠理失司，脉络痹阻，于外则见皮痹，于内则发肺痹，“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”陈士铎《辨证录》云：“肺痹之成于气虚……提出肺痹之病因为气虚。”《素问·五藏生成篇》曰：“肺痹，寒热，得之醉而使内也。”张介宾《类经》注释曰：“寒热者，金火相争，金胜则寒，火胜则热也。其因醉以入房，则火必更炽，水必更亏，肾虚盗及母气，故肺病若是矣。”[5］强调热盛伤阴，肺肾亏虚致痹。《全生指迷方》记载：“肺脉……不足，病肺痹寒湿。”[6］“肺为气之主，肾为气之根。”[6］天癸将绝，肾气亏虚，无力摄纳，则喘促甚；金水同源，肺居水之上源，肾主一身之水，肺肾功能不足则水液不布，且肾阳不足，推动无力，故而痰多。

同时，肺痹发生与气滞血瘀也有密不可分的关系。《临证指南医案》曰：“痹者，闭而不通之谓也，正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内以致湿痰、浊血流注凝涩而得之。”[7］痹证发生的本质是经络的痹阻。《圣济总录》云：“肺痹上气闭塞胸中。”[3］《杂病源流犀烛》曰：“痹既入肺，则脏气闭而不通，本气不能升举。”[8］指出肺痹因气滞而起病。对于痰瘀致病的论述则可见于《临证指南医案》：“痹者，闭而不通之谓也，正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内以致湿痰、浊血流注凝涩而得之”[7］。

1.3 肺痹的论治《黄帝内经》论述治疗五脏痹，多为针刺治疗，“五藏有俞，六府有合，循脉之分，各有所发，各随其过，则病瘳也。”[2］后世医家在治疗肺痹时强调祛邪兼顾补气。《辨证录》曰：“治肺痹者乌可舍气而不治乎。但肺虽主气，而补气之药，不能直入于肺也，必须补脾胃之气以生肺气。”[9］《医门法律》认为：“皮痹不已，传入于肺，则制方当以清肺气为主。”[10］《证治准绳》曰：“是肺痹而喘治法，或表之，或吐之，使气宣通而愈也。”[11］清代温病学说认为“温邪郁肺气痹”，因此，叶天士在肺痹辨证治疗上“微辛以开之、微苦以降之”，宣畅气机，提出“治肺痹应以轻开上”，对治疗肺痹有极大的影响[7］。

2 现代医家对于肺痹的认识

结合肺痹“烦满喘而呕”的证候特点，现代医学往往认为其为风湿免疫疾病所引起的肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）。此类疾病兼有痹证及肺病的特点，在临床治疗中与单纯的“痹证”或“喘证”有所不同。值得注意的是，现代部分医家定义“肺痹”为“肺络痹阻”从而将临床中符合“肺间质纤维化”的病症均归类于此。部分治疗风湿免疫疾病的西药本身存在肺毒性，可加重疾病感染风险[12］，中医药在此类疾病的治疗中有独特的作用，也已经对于肺痹的发生提出了新的观点。卢绪香等[13］认为“肺毒”是肺痹的发病核心，肺毒系指脏腑功能失调，气血津液运行失常而产生的有毒物质，主要包括痰毒和瘀毒。“肺毒”伏藏，痹阻肺络，故而“肺痹”起病隐匿，病性复杂，治疗困难。张楠等[14］则更为强调肺痹发病与“肺肾相关”，认为无论从病机还是症状而言，本病之机要均为“肺肾”。另外，也有观点[15-16］认为肺间质纤维化属“络病”范畴。

现代医家对肺痹病机的认识不同，因此临床治疗中，医学家对于肺痹虚实治疗之侧重或有不同[17］：可从“痰”“瘀”“毒”等方面诊治[18-19］；也有医学家在肺痹的治疗中更侧重于“补脾”为要[20］或“温扶阳气”，或“益气补肺升陷”，有医家提出治疗肺痹尤其需要“取药轻灵，驱邪外出，慎用收敛，勿伤及脾胃。”[21］有学者从“卫气营血”入手，分而治之。曹爱玲[22］收集并统计了《中医方剂大辞典》中治疗治疗肺痿的古方，通过聚类分析将其中高频药物聚为四类，得出治疗肺痹以补肺健脾、止咳平喘为主的结论。

有研究[23］表明，在类风湿性关节炎高危人群及其早期患者的痰液中，均可检到抗环瓜氨酸多肽（cyclic peptide containing citrulline，CCP）抗体，故有假说认为，类风湿关节炎肺间质病变（Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）该病与吸烟、感染或环境因素诱发呼吸道黏膜自身抗原免疫反应失调，对自身抗原的耐受性崩溃有关[24］。这与现代中医学者认为的“毒”邪不谋而合——抗瓜氨酸合成蛋白（antibodies to titrullinated Protein antigens，ACPAs）能与对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体（Fc receptors，Fc受体）结合形成免疫复合物，激活免疫细胞，TH17 细胞介导的持续炎症对肺脏产生持续伤害，释放白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素8（Interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子[25］，诱导成纤维母细胞迁移和分化[26-30］，刺激转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的产生和释放、促炎细胞的募集、活性氧的激活以及直接促进上皮细胞向间充质细胞的转化，介导气道和实质性肺损伤[31-33］。此外，正如现代医家认为，“痰毒”是肺痹的重要致病因素。有研究[34-35］证实，黏液蛋白MUC5B由黏膜下黏液腺细胞分泌，调节局部免疫反应，影响损伤后肺泡的再生。

3 中药现代研究

已有大量临床及动物实验研究验证，中医药治疗肺痹有效。经统计，治疗肺痹的药物包括：补益药（占30.68%）、化痰止咳平喘药（占20.26%）、活血化瘀药（占13.47%）、清热药（占12.98%）、利水渗湿药（占3.83%）、平肝熄风药（占3.74%）、理气药（占3.64%）、解表药（占3.44%）、收涩药（占3.15%）等9 类药物，其中以黄芪、丹参、当归、甘草、川芎、党参最为常用[36］。

3.1 临床研究近年来有多个报道证实，中药专方治疗肺痹有效。王传博等[37］在西医常规治疗基础上予以百合保肺汤（百合、北沙参、玉竹、天花粉、黄芪、麦冬、浙贝母、罗汉果、桑叶、马勃、黄芩、炙甘草）治疗肺痹，急性肺损伤积分及中医证候积分较治疗前显著性降低。王慧莲等[38］在西药治疗组（塞来昔布+环磷酰胺+泼尼松龙）基础之上，加用益气养阴通痹方（人参、熟地黄、黄芪、五味子、紫菀、桑白皮等组成）治疗120 例类风湿关节炎合并肺间质病变患者，结果中药组高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）评分较对照组改善；中药组肺功能用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1%）、最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）和一氧化碳弥散量（carbon monoxide diffusion capacity，DLCO）均高于对照组，血清基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）、TGF-β1和涎液化糖链抗原6（krebs von den lungen-6，KL-6）水平均低于对照组，基质金属蛋白酶1（matrix metalloprotein-1，MMP-1）水平高于对照组，故推测益气养阴通痹方治疗类风湿关节炎合并肺间质病变临床有效可能与调节患者的MMP-9、TGF-β1、KL-6 和MMP-1 等纤维化调节因子水平有关。通过临床观察发现，养阴益气活血方（太子参、白芍、乌梅、五味子、桑椹、青蒿、玉竹、肿节风、红景天）联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗结缔组织相关性肺间质病变，总有效率为90%，与单纯西药对照组相比，差异有统计学意义[39］。

成药研究也有进展：有临床实验证实新风胶囊（黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）可改善类风关患者血瘀状态而治疗类风湿关节炎相关肺间质病变：与治疗前比较，患者用力呼气50%时的瞬间流速（forced expiratory flow 50%，FEF50）、用力呼气75%时的瞬间流速（forced expiratory flow 75%，FEF75）、呼气流量峰值（peak expiratory force，PEF）、白细胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白细胞介素4（Interleukin-4，IL-4）、血小板激活因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acetylhdrolase，PAFAH）显著升高（P＜0.05），症状体征积分、IL-17、IL-6、D-二聚体（D-Dimer，D-D）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FBG）、血小板（platelet，PLT）、血小板活化因子（platelet activated factor，PAF）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路指标、miR-155 显著下降（P＜0.05）；与单用来氟米特组比较，应用新风胶囊联合来氟米特治疗的患者FEF50、PEF 显著升高（P＜0.05），关节刺痛、舌质、皮下瘀斑、血瘀总积分、IL-17、D-D、FBG、PLT、PAF、p65、p50 显著下降（P＜0.05），其机制可能与新风胶囊抑制患者体内miR-155 的高表达、NF-κB 的异常活化；纠正凝血异常以及细胞因子网络的失衡有关[40］。杨翠华[41］通过临床观察，证实了百令胶囊抗肺纤维化的作用。

单药提取物研究方面，辛丽丽等[42］搜索相关文献179篇，最终纳入12个RCT实验，进行Meta分析后证实：丹红注射液对临床有效率、DLCO 提高值、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）提高值的改善作用显著。但Meta 分析存在原始研究样本量较小、随机方法未说明、缺乏国外高水平研究等局限性，存在一定偏倚，故其结论尚需谨慎对待。既往对于雷公藤多苷的研究较多，李松伟等[43］通过雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤治疗肺间质病变6月后，患者肺部症状、C-反应蛋白（Creactive protein，CRP）、红 细 胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、动脉血气、HRCT、肺功能等均相较单用甲氨蝶呤者改善。与之相关的机制包括上调血清IL-10、调节性T 细胞（Treg细胞）转录因子Foxp3的表达，下调TNF-α、ET-1 的表达、上调配体Delta1、蛋白酶Notch3、蛋白酶Notch4 的表达、下调内皮细胞Jagged1、内皮细胞Jagged2、蛋白酶Notch1表达等。

3.2 实验研究孙中莉等[44］通过检测补阳还五汤冻干粉对高迁移率族蛋白（high mobility group box-1 protein，HMGB1）诱导的HFL1 细胞中晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation end-product，RAGE）/细胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42，CDc42）的影响，认为补阳还五汤冻干粉可通过对HFL1 细胞中HMGB1/RAGE/CDc42 信号通路的干预从而调节肺纤维化的发生发展。潘怡等[45］则通过细胞自噬的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）蛋白的调控机制来探讨补阳还五汤对肺纤维化小鼠的治疗作用，发现补阳还五汤通过下调mTOR 蛋白的表达，抑制细胞自噬，从而减缓了肺纤维化的发病进程。刘晓等[46］观察补肾通络方对博莱霉素所致肺纤维化大鼠肺组织病理TGF-β1/Smads 通路蛋白的影响，结果显示补肾通络方可有效改善肺纤维化的病变进程，其机制可能与调节TGF-β1/Smads通路有关。

4 小结

历代医学家认为，肺痹致病虽与“风、寒、湿”邪密切相关，但更与“痰”“瘀”密不可分。现代医家认为“毒”是肺痹发生的重要病理过程，故疾病起病隐匿，变化多端，迁延难愈。这与现代医学的研究相符合。目前最新理论认为，肺脏的各个解剖结构，包括气道、黏膜及间质均受到炎症细胞的影响，甚至类风湿性关节炎相关的肺间质改变有可能先于关节表现，此类炎性细胞属于中医学理论中“毒”的范畴，在炎症的反复刺激下，成纤维母细胞激活，胶原蛋白沉积而发病。基于对疾病的认识，现代医学家注重“补虚”与“祛邪”兼顾，以祛痰化瘀解毒通络为主要治法，在临床中取得了较好疗效。对此，现代医学家展开了丰富的研究，对中药组方，成药到中药提取物等进行研究，通过临床及实验研究，试图阐释中医药治疗肺痹有效的机制，取得了一定进展。

然而对于此类机制的研究尚处于起步阶段，存在药物质控不详，实验样本量不足，实验设计不够严谨，检测指标不能完全体现通路机制等问题，至今仍缺少大样本量、随机、对照、双盲的严谨科学实验来系统论证药物疗效。期待更多生物分子学邻域的精准研究来为中医治疗痹证提供更多实验室证据，发扬中医药在治疗肺痹中“减毒”“增效”，延缓疾病进展的巨大优势。