幽门螺杆菌感染对帕金森病影响的研究进展

何江 刘春杰 周灵羽 苗紫林 白玛央吉* 普珍*

（1.西藏大学医学院；2.拉萨市第四中学，西藏 拉萨 850000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种好发于中老年人的神经系统慢性疾病，由英国医师James Parkinson 在19 世纪首次提出。一组流行病学数据显示，截至20世纪末，中国超过65岁老年人群的帕金森病患病率接近2%，帕金森病患者总数达到170 万［1］。随着中国人口老龄化严重程度的不断加快，这一统计数字将以10 万人/年的速度持续较高快速增长，到21世纪30 年代，中国震颤麻痹患者总数预计将达到500万，相当于世界各国震颤麻痹患者预估数量的一半［2］。目前，我国帕金森病患者人数众多，农村感染人数大大超过城市，且尚无临床根治手段，而且治疗常用药和后期手术费用昂贵，个人乃至家庭和企业社会都面临着巨大的经济负担。迄今为止，帕金森病病因和发病机制并不完全明确，早期帕金森病主要表现为非运动症状，如：嗅觉功能失调、睡眠紊乱、多汗、焦虑、抑郁、便秘、注意力障碍等症状，一般不会引起重视。随着病程进展到中晚期，会逐渐出现一些典型的运动症状，主要包括下肢姿态不稳、行动缓慢、静止性震颤等。随着对帕金森病的深入认识，临床工作者发现相比普通人群，帕金森病患者感染率更高，对幽门螺杆菌感染的帕金森病患者行幽门螺杆菌根治术能够改善帕金森病患者的临床症状。

幽门螺杆菌是能在人胃中生存的特殊微生物种类，感染全球50%以上的人口。自20 世纪80 年代两位澳大利亚医师从人胃活检组织中培养及分离出幽门螺杆菌后，幽门螺杆菌及其感染所致的相关疾病一直被各国研究者所关注。幽门螺杆菌感染与胃部多种疾病的发生、发展紧密相关，是胃癌第一类致癌原，也是世界上第一个被正式认可的可致癌的细菌。现代细菌学与临床医学研究证明，胃溃疡、十二指肠溃疡和慢性胃炎反复发病的元凶首恶便是幽门螺杆菌感染，约三分之二以上的消化性溃疡患者检出胃内幽门螺杆菌阳性；约半数以上的慢性胃炎患者合并有幽门螺杆菌感染。

近年来，随着医学科学技术发展，人们发现幽门螺杆菌不仅仅参与胃肠系统疾病病程，也与多种胃外系统疾病的发生、发展有着密切联系，如与神经系统变性疾病-帕金森病的相关报道不胜枚举。临床病例数据库筛查结果显示帕金森病患者合并幽门螺杆菌感染很大程度上增加了患者临床运动症状发作的风险，而抗幽门螺杆菌治疗能够缓解患者症状。因此研究幽门螺杆菌与帕金森病之间的关系，有利于提高临床上对帕金森病患者抗幽门螺杆菌治疗的重视，提升帕金森病的诊治效果。现就幽门螺杆菌对帕金森病影响机制的研究进展做一综述。

1 幽门螺杆菌感染与神经系统的相关性

幽门螺杆菌形态特征与弯曲菌类似，革兰阴性，呈S形或海鸥展翅状，其具体致病机制尚未完全阐明。幽门螺杆菌主要致病物质是细胞毒素、空泡毒素和侵袭因子，在感染致病过程中主要涉及菌体的定植、胃酸异常分泌、胃黏膜的损伤以及多种炎症发生和自身的免疫功能受损，可引起胃内和胃肠外多种并发症。目前已有多种报道与幽门螺杆菌相关的神经系统疾病，主要包括脑卒中、帕金森病、肝性脑病、阿尔兹海默病和多发性硬化症（multiple sclerosis,MS）等，并可伴随抑郁、情绪反复和记忆力衰退等多种精神症状，严重影响患者的生活质量。

幽门螺杆菌感染对神经系统相关疾病的影响报道多来源于临床。近年来一些临床专业期刊陆续报道病原体（含幽门螺杆菌）的持续感染会增加脑卒中发生的风险。此外，深入研究发现幽门螺杆菌细胞毒素相关基因A 蛋白（cytotoxin associated geneA,Ca⁃gA）可以提高血清低密度脂蛋白水平,加速动脉硬化的反应过程，这也可能会大大增加脑卒中的发病率。有学者发现细菌可通过口-鼻-嗅觉系统途径进入大脑或者破坏循环单核细胞（由于自噬缺陷感染幽门螺杆菌），引发神经细胞变性，这可能是阿尔兹海默病的发病机制之一。也有多个研究报道幽门螺杆菌感染可能是多发性硬化症发展的保护因素,Pedrini 等［3］的研究发现也证实了这一观点，女性MS 患者幽门螺杆菌检测阳性率（14%）低于对照组（22%），有显著性差异。幽门螺杆菌被认为是女性多发性硬化症患者的潜在“护卫”，可降低罹患多发性硬化症的风险。事实上，在Pedrini等的研究中幽门螺杆菌血清阳性和多发性硬化症风险之间的关系几乎只在女性中出现。并且也有人得出相反的结论，幽门螺杆菌感染可能会导致多发性硬化症的发生，因此，对幽门螺杆菌感染与多发性硬化症的关系还需要进一步的研究。总之，多项研究表明，H.pylori 感染与多种中枢神经系统性疾病的发生和发展有着千丝万缕的联系。

2 幽门螺杆菌感染对帕金森病的影响

幽门螺杆菌可能通过多种途径对帕金森病产生影响。2011年在美国微生物学会会议上，有学者报道在幽门螺杆菌感染的大鼠模型中，发现其脑内负责控制中枢运动神经区域的多巴胺合成明显下降，在帕金森病患者身上我们也发现了这一多巴胺变化情况。在早期临床治疗过程中医学研究工作者们就发现，帕金森病患者患有消化道溃疡的机率比普通人群高。肖惠霞等［4］的研究结果解释了这一现象，在约50%的PD患者体内均发现幽门螺杆菌存在，并且通过对比PD患者和正常人群幽门螺杆菌的感染率，发现PD患者的感染率大约是正常人群的2倍。另外随着临床重合病例的增加和检测技术的发展，许多临床医生发现幽门螺杆菌根治术成功的帕金森病患者的量表（UPDRS）评分明显降低，且根治幽门螺杆菌失败后，帕金森病患者症状可能会加重。再则一些医学研究工作人员也发现幽门螺杆菌感染能够对帕金森病患者的临床症状产生不良影响，特别是导致其运动症状加重。最后，通过对目前报道的有关幽门螺杆菌感染与神经系统慢性疾病发病联系的文章进行统计分析，发现帕金森病患者更容易被幽门螺杆菌感染,提示幽门螺杆菌可能参与帕金森病的临床病程,并且分析结果表明幽门螺杆菌感染会使帕金森病患者临床运动症状加重。这些都预示着幽门螺杆菌感染与帕金森病有着密切的联系。

3 幽门螺杆菌对帕金森病作用的可能机制

随着社会的发展、医疗的增加、寻医问诊的教育普及和世界性的老年化加速，确诊帕金森病的人数逐年增加，愈来愈多的临床证据表明幽门螺杆菌感染对帕金森病的发生、发展有很大的影响，但其具体的机制并不清楚。幽门螺杆菌感染可能会导致帕金森病，或者幽门螺杆菌间接参与了帕金森病的发病，且幽门螺杆菌的治疗结果也可能对帕金森病发病造成影响。为更好的解释两者的关系，现就幽门螺杆菌感染对帕金森病作用的可能机制做以下阐述。

3.1 对药物吸收的影响

目前，对帕金森病治疗最常用的方法依然是药物，其中复方左旋多巴被普遍认为是控制病情最基础、最有效的治疗药。但近年来，人们发现左旋多巴在人体内的吸收并不稳定，容易受到胃肠环境的影响，副作用较多，对临床治疗用药产生了极大的限制。在合并幽门螺杆菌感染的帕金森病患者中这一情况尤为严重，服用左旋多巴后的临床症状改善效果明显低于幽门螺杆菌未感染者，而根除幽门螺杆菌后，帕金森病患者“开”期时间显著延长，“关”期时间明显缩短。这些都表明胃部幽门螺杆菌的定植影响了左旋多巴对帕金森病患者的治疗效果。其可能的机制：（1）药物左旋多巴可作为幽门螺杆菌的养料，加速胃内幽门螺杆菌的繁殖，幽门螺杆菌消耗了部分左旋多巴，减少帕金森病患者摄入的药量，血药浓度下降，影响治疗效果。（2）机体长时间遭受幽门螺杆菌感染会增加胃酸的分泌，使胃PH 值降低，而左旋多巴易受酸碱度影响，在过度酸性环境下，左旋多巴破坏增加，减少药物吸收入血，降低左旋多巴的治疗效果。（3）幽门螺杆菌会在人体内释放CagA 和空泡细胞毒素A（Va⁃cA）等毒力因子诱发炎症反应，引起胃肠道肌细胞电活动障碍，损伤血管内皮细胞,引起胃肠蠕动减慢及胃排空障碍，一方面使左旋多巴在胃内滞留时间延长，左旋多巴破坏增多，血药浓度降低；另一方面延迟药物到达小肠上端的时间，导致药物起效时间延后，药物浓度不稳定，左旋多巴的脉冲式刺激，引发帕金森病患者的临床症状。因此对有幽门螺杆菌感染的帕金森病患者行幽门螺杆菌根除治疗有利于维持多巴胺前体药物-左旋多巴在帕金森病患者体内的血药浓度，改善患者的临床疗效，达到良好的治疗效果。

3.2 神经炎症

近年来，研究发现神经炎症在帕金森病患者的临床病程中扮演着关键角色。当病原体侵入或遭受各种刺激导致大脑损伤时，机体会通过炎症反应来进行防御，而该神经炎症主要是由脑中的星形胶质细胞和小胶质细胞（Microglia,MG）引起的，这一神经炎症是帕金森病病理学的共同特征，其中小胶质细胞的过度激活是导致该反应的重要环节。幽门螺杆菌能直接进入中枢，诱发神经凋亡，导致多巴胺能神经元病变。幽门螺杆菌感染的患者在内毒素和脂多糖的作用下，小胶质细胞迅速激活并在体内释放大量促炎细胞因子，这些炎症因子会进一步作用于大脑中的星形胶质细胞，引起其激活同样产生大量的炎性因子。两者产生的致炎因子和神经毒性物质通过体液或迷走神经途径进入人体中枢，作用于多巴胺神经元，导致神经元变性丢失，如白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子-α 等能直接透过血脑屏障，经体液途径导致神经退行性病变；一氧化氮可经迷走神经途径使肠道神经系统中的α-synuclein蛋白异常积蓄，大量沉积的α-synuclein再通过迷走神经逆向进入中枢，损伤多巴胺能神经元，引起PD 样病变。另外损伤的神经元会产生大量的毒性因子，去进一步激活小胶质细胞，加重炎症反应，这一毒性循环过程是帕金森病发生、发展的重要原因［5］。

3.3 氧化应激反应

氧化应激是美国学者RS.Sohal 于20 世纪90 时代年提出的一种病理学和生理学基础概念。是指机体在内外环境的有害刺激下,产生大量的活性氧及氮自由基，引发人体系统一系列的生理病理反应。蛋白酶体功能障碍、线粒体功能异常以及各种内外有害刺激均会使细胞处于氧化应激状态，自由基在体内过度蓄积，引起脑内黑质多巴胺合成功能紊乱以及神经元的严重损伤，最终导致帕金森病的发生、发展。幽门螺杆菌感染会加重机体的氧化应激反应。一方面幽门螺杆菌的脂多糖可以增强机体NADPH氧化酶的表达，另一方面幽门螺杆菌感染引起的炎症反应，能使黄嘌呤氧化酶活性增强，这两种氧化酶均会导致细胞释放大量的氧自由基，加重线粒体的损伤，引起DNA、蛋白质等关键分子的氧化降解，导致多巴胺能神经元变性坏死。另外，幽门螺杆菌的脂多糖还可激活NF-κB途径，致肠道氧化应激状态增加引起机体的神经元损伤，加重帕金森病患者黑质神经元的病理性损害。

3.4 同型半胱氨酸

近年来，关于同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）的研究与日俱增，研究发现同型半胱氨酸参与了许多疾病的早期形成和发展。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物，正常情况下在人体内维持较低水平。有研究报道，老年帕金森病患者较健康人群的血清同型半胱氨酸含量明显增高，且分析表明纳入存在认知功能障碍的老年帕金森病患者比例增加会扩大这一差异［6］。同型半胱氨酸水平增加会诱导神经元细胞凋亡，而黑质多巴胺能神经元的病理损伤即帕金森病主要病理改变特征。体内高水平的同型半胱氨酸会使机体产生大量的氧自由基，可诱导氧化应激反应，引起神经元损伤。这些都说明同型半胱氨酸与帕金森病的发生、发展相关。帕金森病一经确诊，就需要长期服药，而在临床标准用药-左旋多巴的使用时，医嘱常要求患者减少蛋白、脂肪的摄入，防止影响此类药物的吸收，但富含蛋白，脂肪的食物，如肉类，奶制品等同样富含B族维生素，减少此类食物的摄入，可能会直接导致B族维生素缺乏，引起Hcy 水平升高。而幽门螺杆菌感染不仅可以直接干预帕金森病患者的病情发展,而且还可能通过改变同型半胱氨酸水平来间接地介入帕金森病的形成和发展。苏晓敏等［7］的研究结果发现幽门螺杆菌感染对同型半胱氨酸的表达水平有影响。幽门螺杆菌长期感染会损伤胃黏膜细胞，使壁细胞内因子分泌不足，导致机体维生素B12 和叶酸吸收不良，影响同型半胱氨酸的再甲基化代谢途径，使机体内积贮大量的同型半胱氨酸，细胞进入氧化应激状态，神经元大量变性死亡，导致帕金森病的发生、发展。但也有学者报道，幽门螺杆菌感染阳性组与对照组的血清相关生化指标（叶酸、B族维生素、Hcy 等）无明显差异［8］。因此幽门螺杆菌感染是否与高水平同型半胱氨酸发生相关及进一步参与帕金森病的发生、发展，仍望进一步研究。

3.5 肠道微生物-肠-脑轴

肠道菌群有调节大脑正常功能、改变精神状态的能力。大脑可以通过影响肠道功能直接或间接影响肠道微生物生态群，肠道微生物也可以通过释放代谢因子、细菌产物和相关介质等影响大脑的神经、免疫、内分泌和代谢途径，实现与大脑的双向作用，对大脑记忆、思维等功能进行调节，形成“肠道微生物-肠-脑轴”相互调节的复杂信息交流系统。早在21世纪初，就有科学家提出了“帕金森病起源于肠道”这一假说，认为帕金森病的病理改变〔α-突触核蛋白（α-Syn）〕源于肠道神经系统，并且一些研究表明肠道炎症也有可能参与了帕金森病的发生、发展［9］。幽门螺杆菌感染不仅累及胃，还会影响肠道系统。目前，幽门螺杆菌感染对肠道菌群多样性的影响尚未有统一结论。在一项动物研究中α多样性分析结果显示幽门螺杆菌感染降低了肠道菌群的生物多样性。与之相反，Dash等［10］通过实验检测人类粪便发现，幽门螺杆菌感染者体内理研菌科和琥珀酸弧菌属等的菌种增加，一些真菌的丰度也明显增加，相比正常人群肠道微生物情况更加复杂。幽门螺杆菌感染会对肠道微生物生态圈产生影响，其可能的机制有：（1）胃内幽门螺杆菌感染导致胃酸分泌增加,引起胃PH值降低,同时影响肠道酸碱度,最后肠道微生物群发生紊乱；（2）通过内分泌及免疫反应等机制引起肠道菌群紊乱、肠道微生态破坏，进而影响了肠道的新陈代谢、防御保护、神经内分泌和免疫调节功能等。失调的肠道微生物群则会释放细菌毒素、代谢产物和相关因子，引发一系列的病理生理改变，进而导致诸多胃肠及胃肠外系统疾病（幽门螺杆菌感染引起肠道微生物群紊乱，可能会释放有害的炎症介质，而炎症介质正是肠道微生物-肠-脑轴双向交流的一部分信息因子，可能会导致帕金森病的发生）的发生。

以上提到幽门螺杆菌感染引起胃内酸碱度和免疫反应等改变，进而会使下游肠道菌群失调，释放细胞免疫因子和毒素因子等，最后通过肠道微生物-肠-脑轴导致帕金森病的发生。那么，幽门螺杆菌作为胃内微生物群中的特殊致病菌，是否也能搭上肠道微生物-肠-脑轴通路这个“顺风车”，作用于中枢神经系统呢？整个消化道是一个整体，而且消化液是流通的。幽门螺杆菌最先在人胃粘膜上皮细胞表面发现,后来有研究报道粪便标本中存在幽门螺杆菌，且发现活的幽门螺杆菌具有通过整个消化道的能力［11］。所以本文认为幽门螺杆菌是有可能作为一个活菌在肠道中出现，进而通过肠道微生物-肠-脑轴通路到达大脑，对中枢神经系统产生损伤，参与帕金森病的发生、发展过程。但是目前的猜想仍局限理论推导，缺乏实验室验证。因此，有望后续的研究提供更严谨的科学依据。

4 结语

综上所述，幽门螺杆菌与帕金森存在关联，幽门螺杆菌通过影响帕金森治疗药物的吸收、神经炎症、氧化应激、同型半胱氨酸、肠道菌群等多种内外因素直接作用中枢或间接参与帕金森的发病机制中。幽门螺杆菌不仅能使下游肠道菌群失调引起代谢改变和影响肠-脑轴，还有可能自身通过肠道微生物-肠-脑轴信息通路到达中枢，导致帕金森病的发生、发展。虽然之前的研究证实了幽门螺杆菌与帕金森病之间息息相关，但是两者间错综复杂的分子机制仍有赖于进一步研究。明确幽门螺杆菌与帕金森病之间的具体机制，利于提高临床医生对幽门螺杆菌阳性患者行早期帕金森病筛查的警觉性，并且有利于更进一步明确幽门螺杆菌感染的帕金森病患者的治疗方法。