卵巢癌术后患者发生静脉血栓栓塞症风险的列线图预测模型构建与评估

马宏龙 曹 蕾

上海市长宁区妇幼保健院(200051)

卵巢癌为妇科恶性肿瘤，手术仍是目前主要治疗方式，但术后并发症可影响患者近远期生存质量，其中术后静脉血栓栓塞症(VTE)是患者死亡的主要原因[1]。VTE根据发病部位不同，分为下肢深静脉血栓和肺栓塞，其发生与手术、长期卧床等多种因素有关[2-3]。相关研究发现[4]，妇科围手术期采取个体化预防措施，可有效减少VTE的发生，尤其是对于高危患者更有利。因此，筛查影响卵巢癌术后患者VTE发生的高危因素，制定个体化防治方案有一定研究意义。目前，多数研究分析影响卵巢癌术后患者VTE发生的危险因素，少分析各危险因素的影响权重，缺少能个体化预测VTE发生的工具。列线图可根据各个危险因素对结局事件影响程度进行赋值，得出个体结局事件的预测概率，应用价值高[5]。鉴于此，本研究通过分析卵巢癌术后患者VTE发生的危险因素并构建预测模型，为个体化预防及治疗VTE提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月-2020年12月在本院住院并进行手术治疗的卵巢癌患者作为研究对象。纳入标准：①接受影像学检查，且病理学检查确诊为卵巢癌；②病例资料完整；③初诊；④符合手术指征且术前未接受其他治疗；⑤签署知情同意书。排除标准：①合并有妇科良性疾病或其他部位肿瘤；②既往有血栓史；③肝肾功能异常；④凝血功能异常；⑤有精神疾病。本研究符合本院医学伦理委员会要求。

1.2 VTE诊断标准[6]

卵巢癌患者术后肢体出现肿胀、疼痛现象，并经影像学检查确诊为下肢深静脉血栓；术后出现胸痛、呼吸困难等症状，并经胸部CT检查确诊为肺栓塞。根据卵巢癌患者术后是否发生VTE，分为VTE组和非VTE组。

1.3 一般资料收集

收集卵巢癌患者年龄、体质指数、肿瘤直径、肿瘤分化(高分化或中、低分化)、肿瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期)、病理类型(浆液性、黏液性或子宫内膜样)、手术方式(开腹手术或腹腔镜手术)、术后辅助化疗、术后靶向治疗、癌抗原125、人附睾上皮分泌蛋白4、Ki-67、术中出血量、术前血清D-二聚体水平、手术及住院时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 卵巢癌术后患者VTE发生情况

纳入380例，术后VTE发生率为13.7%(52/380)，其中单纯下肢深静脉血栓发生率为78.9%(41/52)，单纯肺栓塞发生率为7.7%(4/52)，下肢深静脉血栓合并肺栓塞发生率13.5%(7/52)。

2.2 卵巢癌术后患者发生VTE的单因素分析

术后患者发生VTE(VTE组)及非VTE(非VTE组)患者肿瘤直径、肿瘤分化、肿瘤分期、病理类型、手术方式、术后辅助化疗、术后靶向治疗、癌抗原125、人附睾上皮分泌蛋白4、Ki-67及术中出血量等均无差异(P>0.05)；VTE组年龄、体质指数、血清D-二聚体水平，以及手术及住院时间均高于非VTE组(均P<0.05)。见表1。

表1 卵巢癌术后患者发生VTE的单因素分析

2.3 卵巢癌术后患者发生VTE的多因素分析

将卵巢癌术后患者是否发生VTE(发生=1，未发生=0)作为因变量，将表1中VTE组和非VTE组相比有统计学意义的因素年龄、体质指数、血清D-二聚体水平、手术时间、住院时间各连续变量作为自变量进行多因素分析。结果发现，年龄、体质指数、手术时间、住院时间均是影响卵巢癌术后患者发生VTE的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。

表2 卵巢癌术后患者发生VTE的多因素分析

2.4 预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图模型构建

将年龄、体质指数、手术及住院时间引入R软件构建预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图。结果显示年龄每增加5岁，列线图评分增加7.23分；体质指数每增加2 kg/m2，列线图评分增加6.79分；手术时间每延长20 min，列线图评分增加11.11分；住院时间每延长2 d，列线图评分增加10.12分。见图1。

图1 预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图

2.5 预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图模型的验证

列线图模型预测卵巢癌术后患者发生VTE的曲线下面积为0.782(95%CI 0.717～0.848)，见图2。预测VTE的校准曲线斜率接近1(图3)，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验=7.775，P=0.456。

图2 预测VTE的ROC曲线

图3 预测VTE的校准曲线

3 讨论

张秀云等[7]研究报道，卵巢癌术后患者VTE发生率为33%，本研究(13.6%)低于上述报道，可能与样本量有关。本研究以单纯下肢深静脉血栓发生率最高。分析显示，患者年龄、体质指数、手术及住院时间均是影响术后患者发生VTE的独立危险因素，而血清D-二聚体水平未发现有关。与张秀云等[7]研究结果不一致，考虑可能与血清D-二聚体水平检测时间不同有关。由于多因素分析仅能从整体观察术后VTE发生情况，不利于个体化预测，寻找能个体化预测VTE发生的工具有重要临床指导意义。

列线图可将多因素logistic回归分析的结果以图形的形式进行可视化呈现，结果可读性高，有利于预测某类事件的发病或比例风险，已广泛应用于临床[8-9]。近年来越来越多的列线图应用于妇科疾病，如在早期宫颈癌淋巴结转移[10]、子宫内膜癌淋巴结转移[11]及妇科腹腔镜术后下肢深静脉血栓[12]中预测效果均较好。本研究基于年龄、体质指数、手术及住院时间构建的预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图，预测VTE发生的曲线下面积为0.782，校准曲线斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验=7.775，P=0.456，提示预测模型对卵巢癌术后患者VTE发生风险的区分度和准确度较好。

本研究预测模型结果显示，患者年龄每增加5岁，列线图评分增加7.23分，提示卵巢癌术后患者VTE发生风险相应增加。可能原因：随着患者年龄增加机体各器官功能逐渐衰退，静脉血流缓慢；且年龄越大合并糖尿病、高脂血症概率越高，糖脂代谢异常可影响血小板功能，常导致高凝状态，从而增加VTE发生风险[13]。体质指数每增加2 kg/m2，列线图评分增加6.79分，提示卵巢癌术后患者VTE发生风险相应增加。可能原因：行腹腔镜手术时，体质指数高的患者气腹压力相对较高，可增加血液回流阻力。有研究发现脂肪组织可通过多种机制参与静脉血栓形成[14-15]。唐琴等[16]研究发现，手术时间是影响妇科手术后患者VTE形成的危险因素。本研究列线图显示，手术时间每延长20 min，列线图评分增加11.11分，提示卵巢癌术后患者VTE发生风险随之增加，考虑可能与手术时间越长术中失血增加，可能引起静脉血瘀滞，易形成VTE。本研究发现，住院时间每延长2 d，列线图评分增加10.12分，相应卵巢癌术后患者VTE形成风险增加。可能原因：术后患者长时间卧床可使肌肉处于抑制状态，常导致血液瘀滞，且可能引起凝血-纤溶功能紊乱，增加VTE形成风险。因此，临床应注意对卵巢癌高龄患者的预防并进行血栓知识宣教，尽可能的加强锻炼使体重控制在合理范围内，术前积极治疗糖尿病等合并症，以缩短手术和住院时间，最大限度的预防或减少卵巢癌术后患者VTE的形成。

综上所述，本研究基于年龄、体质指数、手术及住院时间构建的预测卵巢癌术后患者发生VTE的列线图，区分度和准确度均较好，有利于临床制定个体化的防治措施参考，以降低VTE的危害。由于VTE的形成机制较复杂，本研究仅列出16个因素进行分析，结果可能不完全准确，下一步应增加样本并纳入更多的因素以验证结果。