枸橼酸氯米芬联合二甲双胍治疗肥胖型多囊卵巢综合征对患者性激素及糖脂代谢的改善效果

林 霞 孙启银 徐菊玲

1.浙江省湖州市第一人民医院(313000)；2.湖州师范学院

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见内分泌系统疾病，患病率为5%～10%[1]。研究表明[2]，30%～60%的PCOS患者表现向心性肥胖，即为肥胖型PCOS。随着肥胖型PCOS病情进展，患者往往伴发瘦素抵抗、胰岛素抵抗、子宫内膜病变、高血压等并发症，不仅增加了诊治难度，也严重影响患者身心健康与生活质量[3]。当前临床上对肥胖型PCOS的治疗，仍以药物调节月经周期、调理糖脂代谢、调控性激素水平为主。枸橼酸氯米芬为含有一定雌激素的促排卵药物，常用于治疗PCOS。然而近年一些研究认为单一枸橼酸氯米芬治疗PCOS疗效并不理想[4]。二甲双胍是是治疗II型糖尿病一线药物，对改善血糖代谢疗效确切[5]。鉴于此，本研究拟分析枸橼酸氯米芬联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS对患者性激素及糖脂代谢的影响，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得院伦理委员会审批同意。选取2018年1月-2020年1月本院收治的肥胖型PCOS患者164例。入选标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南(2018版)》关于PCOS的诊断标准[6]；②符合《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016)》[7]关于肥胖的定义，即BMI≥25 kg/m2；③近半年内未接受其他治疗或服用影响患者性激素、糖脂代谢的药物；④知情同意本研究并签署知情同意书。排除标准：①近期接受PCOS治疗，或服用可能影响本研究结果相关药物；②合并严重肝肾功能不全、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等；③对本研究所用药物过敏或不耐受；④依从性差，无法配合完成本研究，或中途退出。随机分为观察组与对照组各82例。

1.2 治疗方法

对照组在第一个月经周期后第5d睡前口服枸橼酸氯米芬(MEDOCHEMIE LTD，50mg×10s)1片/d，连续服用3周停药；待撤退性出血第5d开始第二周期口服枸橼酸氯米芬治疗，与第一周期用药方法完全一致，按此法连续治疗3个周期后停药。观察组在对照组治疗基础上，联合给予口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5g×20s)治疗，在服用枸橼酸氯米芬的当天早餐后服药，1片/d，连续治疗3个周期后停药。

1.3 观察指标

分别在治疗前和治疗后的月经经期结束2～3d，采集两组患者外周静脉血抗凝，离心分离血清，化学发光免疫法检测血清性激素水平，包括卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雄烯二酮(A2)、睾酮(T)、雌二醇(E2)水平。分别在治疗前和治疗后1d采集空腹静脉血5ml，利用日立7100全自动生化分析仪检测糖代谢指标，包括空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平，利用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；采用全自动生化分析仪检测脂代谢指标，包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

对照组年龄(35.5±7.6)岁(22～44岁)，病程(3.8±0.9)年(1.2～6.1年)，体质指数(BMI)(27.8±3.7)kg/m2；观察组年龄(36.1±7.8)岁(23～46岁)，病程(3.8±0.9)年(1.3～6.5年)，BMI(28.0±3.7)kg/m2。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 治疗前后性激素水平

性激素FSH、LH、T、A2、E2水平，两组治疗前均无差异(P>0.05)，治疗后两组均降低且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平比较

2.3 治疗前后糖代谢指标

FBG、FINS、HOMA-IR，两组治疗前均无差异(P>0.05)；治疗后两组均降低且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组 治疗前后糖代谢指标比较

2.4 治疗前后脂代谢指标

两组治疗前TG、TC、LDL-C、HDL-C均无差异(P>0.05)；治疗后两组TG、TC、LDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，且观察组各指标变化幅度高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后脂代谢指标比较

3 讨论

PCOS是一组内分泌代谢异常的综合征，其发病机理尚未明确[8]。肥胖是PCOS常见临床表现之一。研究表明，多数肥胖型PCOS患者有胰岛素抵抗倾向，且会增加机体脂代谢紊乱风险，形成彼此制衡的代谢紊乱综合征，从而加重PCOS病情。随着PCOS病情进展，患者往往体质量持续增加，不断造成肥胖-代谢紊乱的恶性循环。Sahu等[9]报道PCOS患者腹部脂肪堆积可能与PCOS的发生进展密切相关；蒋琪等[10]认为中心型肥胖PCOS患者往往伴发严重糖脂代谢异常，不利于患者病情控制与治疗。由此可见，肥胖型PCOS患者面临更严峻的并发症及病情形势，探索适合肥胖型PCOS的治疗方案尤为重要。

以往研究表明[11]，对肥胖型PCOS治疗应兼顾改善性激素水平和糖脂代谢调节。枸橼酸氯米芬具有竞争性阻断雌激素和较弱雌激素作用，是治疗PCOS的常用药物之一。然而大量临床研究表明[12]，枸橼酸氯米芬对肥胖型PCOS患者糖代谢和胰岛素抵抗的改善效果有限，单一用药无法获得理想疗效。二甲双胍可有效纠正糖脂代谢紊乱，近年研究发现有减肥、减重之效[13]。本研究采用枸橼酸氯米芬联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS取得确切疗效。

本研究结果显示，治疗后两组性激素水平均显著降低且观察组低于对照组，与文献[14]报道结果一致，提示单一枸橼酸氯米芬或联合盐酸二甲双胍片对改善肥胖型PCOS患者性激素水平均有积极成效，特别是二者联合用药枸橼酸氯米芬联合二甲双胍在改善患者性激素方面优于单一枸橼酸氯米芬用药。有研究认为[15]，枸橼酸氯米芬对雌激素正常或有一定雌激素水平的PCOS患者具有较好促排卵之效，对改善患者性激素水平疗效确切。而肥胖型PCOS患者不仅仅存在性激素水平异常，还因肥胖因素而影响排卵功能。因而枸橼酸氯米芬联合盐酸二甲双胍片能够充分改善雌激素水平和抑制肥胖导致的临床病症，对控制病情发挥有重要作用。此外，从两组患者的糖脂代谢指标来看，治疗后两组FBG、FINS、HOMA-IR和TG、TC、LDL-C均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，且观察组变化幅度高于对照组，与文献[16-17]报道结果相符。反映出枸橼酸氯米芬联合二甲双胍能够有效改善肥胖型PCOS患者糖脂代谢异常，提高了临床疗效。分析认为：枸橼酸氯米芬可抑制雌激素分泌，降低肥胖型PCOS患者性激素水平。联合二甲双胍用药，可发挥二甲双胍降糖、减重之效，改善患者糖代谢异常。枸橼酸氯米芬联合二甲双胍不断纠正肥胖型PCOS患者机体代谢紊乱，脂代谢异常也相应得以改观。

综上所述，枸橼酸氯米芬联合二甲双胍可有效降低肥胖型PCOS患者性激素水平，改善机体糖脂代谢状态，效果确切。