针刺对于急性缺血性脑卒中侧支循环的作用及研究进展

王泽然，巴 特，孟智宏，赵晓峰△

(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 3.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193)

急性缺血性脑卒中是临床常见疾病之一，主要是由于大脑供血中断或受阻而引发的缺血、缺氧所致的局限性脑组织缺血性坏死或软化，出现相应的神经功能缺损症状和体征。目前我国总体卒中终生发病风险为39.9%,位居全球首位，也是我国疾病所致寿命损失的第一病因[1]。现阶段急性缺血性脑卒中治疗最有效的方法是在时间窗内采用重组组织型纤溶酶原激活剂进行静脉溶栓[2]，但由于患者的个体差异较大以及受时间窗的严格限制，有部分患者溶栓的预后效果较差且并发症较多。基于此背景，寻求更好的急性缺血性脑卒中的治疗方案成为临床关注的热点。

脑卒中在中医学中属“中风”范畴，是中医临床治疗中具有明显优势的疾病之一，早在《黄帝内经》时代就有记载，称之为“仆击”“偏枯”“薄厥”“大厥”等。《金匮要略》提出：“风之为病，当半身不遂”。自《黄帝内经》至唐宋期间，对中风的病因多认为是外风致病，而唐宋以后多主张内风致病。随后金元四大家将其病因大致分为风、火、痰和虚4种因素。清代医家王清任对本病以瘀血立论。故目前大多学者在总结前人经验的基础上认为中风多是在人体气血亏虚的基础上，因劳倦内伤、嗜食厚味及烟酒等多种复杂诱因作用下，而致瘀血阻滞、痰热内蕴，或阳化风动、血随气逆，导致脏腑功能失调、气血逆乱，且风、火、痰和瘀等多种因素作用于人体胶结于脑，使脑脉痹阻或血溢脑脉，从而引起突然昏仆、半身不遂等症状，发为中风病。

1 侧支循环介绍

脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管(侧支或新形成的血管吻合)到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿[3]。各种研究表明，良好的侧支循环状态在溶栓或血管再通术后可以改善低灌注，减轻梗死区缺血，挽救缺血半暗带，使梗死面积减小，改善预后效果[4- 5]。同时还能增强神经元耐缺血缺氧的能力，减少神经损伤，延长治疗时间窗，降低脑卒中患者的致残率和死亡率[6- 7]。目前研究认为侧支循环是决定脑卒中后梗死体积和挽救半暗带的主要影响因素[8-10]，也是预测急性缺血性脑卒中良好预后的独立指标[11-13]。因此如何评估、改善侧支循环，可能成为缺血性脑卒中新的治疗方向和研究热点。

2 侧支循环分级

脑侧支循环通常分为初级侧支、次级侧支和三级侧支。初级侧支循环指Willis环的动脉段，是侧支循环最快、最重要的方式；次级侧支循环为眼动脉和软脑膜动脉以及远端小口径动脉之间的其他吻合支；三级侧支循环指在缺血区周围形成新的微血管[14]。一般侧支循环主要来源于Willis环，若第一级侧支循环不能满足缺血区需要，二级侧支循环可通过眼动脉和软脑膜血管开放。而脑缺血诱发的血管新生，一般要数天后才能完成。但有时也可见三级侧支循环网络同时供应缺血区。个体之间侧支血流程度变化很大，通常病变血管狭窄程度越重，侧支循环开放比例越高[15- 16]。

3 针刺与侧支循环

针灸作为中医药的重要组成部分，具有适用范围广泛、疗效明显和方便经济等特点。长期以来，针刺疗法已成为临床治疗缺血性脑卒中的重要辅助手段，被广泛应用于临床治疗，且疗效确切。近年来，随着针刺治疗缺血性脑卒中的相关研究发现，针刺可以多途径改善卒中患脑血流量，且对侧支循环的建立可以起到积极作用。故应用针刺促进脑侧支循环以防治脑卒中也受到更多的关注。

3.1 针刺与侧支循环影像学评估

目前评价侧支循环的常用技术以DSA、CTA以及MRA为主，临床上以DSA作为评价侧支循环的金标准[17]。先前研究已经证明针刺可以增强缺血性脑卒中患者脑血流功能，从而改善局部脑血流灌注和脑细胞活动情况[18-19]。陈文等[20]研究发现，针刺足三里穴、悬钟穴可以改善中风患者血管舒缩能力，加强大脑半球侧支循环代偿能力，从而改善脑部供血。苗成等[21]采用DSA、经颅多普勒和MRA等手段监测缺血性脑卒中患者治疗前后变化，发现针刺后血管舒缩反应明显增强，且侧支循环建立情况得到改善。范崇桂等[22]基于DSA检测的ASITN/SIR 血流分级评分发现，电针组患者侧支循环通过逆行灌注，血流能快速、完全灌注到整个缺血区，帮助脑卒中患者恢复。在范崇桂随后的研究也印证了先前结论，并发现电针不仅能提高ASITN/SIR 血流分级评分，促进侧支循环的建立，还推测电针可能通过降低sFLT-1的表达，改善梗死灶的血流灌注能力[23]。

3.2 针刺与侧支循环机制

促进侧支循环主要包括两方面：即原有血管开放(侧支循环的起始)与启动血管新生(侧支循环的建立)[24]。针刺对于侧支循环的建立主要集中于血管新生方面，其机制可能由血管内皮生长因子和其他血管生成因子介导，从而促进三级侧支循环形成，增加缺血半暗带血流灌注，促进缺血区神经功能恢复。研究发现，针刺可以改善MCAO大鼠脑血流变化，有效刺激血管新生，增加微血管数量，促进侧支循环的建立，帮助损伤脑组织恢复血流供应，促进梗死区恢复[25- 26]。在分子层面，电针人中穴可调节VEGF/Flt-1、Ang/Tie-2的表达，使血管内皮细胞增殖提前，促进缺血区半暗带的血管新生，从而帮助脑缺血后侧支循环的建立[27]。通过用Ki67和vWF进行了双重免疫荧光标记发现，电针可以促进脑部缺血半暗带的内皮细胞增殖，促进血管新生，并且增加缺血半球局部脑血流量(regional cerebral blood flow)，代偿性增加缺血区脑供血[28]。针刺内关穴还可以下调Egr3、Ccl11及Vash2等基因表达，从而正向调控血管内皮细胞增殖，促进血管新生，帮助建立有效的侧支循环[29]。此外，针灸还可以刺激血管内皮Apelin-APJ基因的表达从而促进缺血性疾病的血管新生，改善脑部缺血区的灌流[30]。贾蓝羽等[31]采用CD31与Ki65荧光双染计数新生血管发现，电针“水沟”可以使内皮细胞增殖时间提前，且新生血管数量增多。电针还提高血管增殖相关因子bFGF、Ang-1、Ang-2及PDGF-b的表达，延长增殖时间，促进梗死后新生微血管的生长和稳定。AKT信号通路目前认为是血管再生中重要的信号传递者，现有研究证明电针可以促进AKT的磷酸化水平，并且进一步激活其下游mTOR/p70S6K通路以及eNOS/MMP-9表达发挥脑内保护作用，介导骨髓EPCs归巢至缺血区参与大脑皮层缺血区血管再生，促进脑卒中的恢复[32-33]。经典Wnt/β-catenin信号转导途径也具有促进血管内皮细胞新生的作用，可促进血管内皮生长因子、促血管生成素2的表达[34]。师帅[35]研究中给予MCAO大鼠头穴围刺可以在Wnt/β-catenin信号通路介导下促使脑梗死区相关血管新生蛋白表达升高，促进血管新生。外泌体在介导神经恢复的细胞层面起着重要作用，是目前急性缺血性脑卒中研究中值得关注的热点[36]。有实验发现针刺可以促进外泌体分泌激发TRPM7。TRPM7与血管损伤的关系密切，可以促进氧糖剥夺后脑微血管内皮细胞的迁移和血管生成，对脑卒中患者的脑部血液供应及神经元保护具有重要作用[37]。目前对于针刺治疗血管新生的研究多集中在血管生成因子，而对抗血管生成因子关注较少，抗血管生成因子包括内皮抑素和血管抑素，其对血管生成具有负调节作用。血管生成的能力取决于血管生成因子和抗血管生成因子之间的相互平衡，调节两者之间的平衡可能有助于促进或抑制血管的生长。近期研究发现电针双侧合谷穴可以降低内皮抑素蛋白表达，上调血管生成因子与Ang-1蛋白表达，促进缺血再灌注大鼠脑血管生成[38]。周凌云[39]应用祛瘀生新针法2号方对40例急性脑梗塞患者行对照研究，针灸足三里、三阴交及血海等穴位发现祛瘀生新针法2号方可促血清VEGF表达，促进缺血半暗带血管新生，促进缺损神经功能恢复，提高急性脑梗塞患者生活质量。

4 讨论

急性缺血性脑卒中主要由于脑部血管出现狭窄或闭塞，特别是大动脉血管，导致患者出现神经功能缺损的症状和体征。对于急性缺血性脑卒中患者而言，良好的侧支循环状态可以增加缺血区灌注、促进半暗带恢复，使脑梗死体积减小，提高临床治疗预后效果。目前针灸治疗脑卒中疗效明确，且无毒副作用，在缓解患者病痛、提高患者生活水平和改善预后等方面具有独特优势，已广泛应用于临床。

总结近些年研究，笔者发现针灸对于脑中风患者侧支循环的建立是多节点、多方向和多靶点的。针灸可以改善脑组织血液供应，解除脑动脉的紧张痉挛，使血管扩张，血流量增加，血氧功能充足，从而减少缺血对脑组织的损害。还通过增加血管内皮生长因子和其他血管生成因子表达，促进血管新生，帮助三级侧支循环建立，改善梗死区供血，从而保护神经功能，促进脑功能恢复。

基于目前研究成果，仍有一些问题需要进一步研究和探索：①虽然已经证实针灸对于侧支循环建立的一些机制，但这些机制之间如何交互作用、关联以及相互影响，还有待深入研究；②如何使动物实验研究更切合临床，实现基础研究向临床转化，也是目前科研工作者亟待解决的问题之一；③如何更好地将现代治疗与针灸治疗结合起来，还存在很大的随机性和不确定性；④如何使针灸最大限度地帮助侧支循环建立，提高治疗的效果，还有待于更大的临床试验进行验证。相信随着相关试验的开展，针灸改善脑侧支循环的机制将进一步明确，从而为针灸治疗缺血性脑卒中提供重要依据。