中西医治疗肝纤维化的研究进展

吴芳霞，王新群，刘建斌

(1.崇信县人民医院，甘肃 崇信 744299；2.崇信县中医院，甘肃 崇信 744200)

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)作为肝脏应对损伤刺激的保护反应，在肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝细胞癌的病理发展过程中具有重要地位。此外，若损伤持续存在或病理干扰强度发生变化，又可伴发食管胃底静脉曲张、上消化道出血等一系列并发症，严重者可危及患者生命。随着全球HF患病率及其相关并发症风险的增加、疾病无效救治的存在，迫切需要探索治疗HF的新手段新方法[1]。虽然中医药疗法中的传统单味中药(如大黄、五味子、黄芪)或中药复方制剂(消癥活络方、浙八味煎剂、自拟活血软肝汤、鳖甲煎丸等)因其辨证可靠、安全有效、价格低廉等优点被广泛应用于HF的治疗中，但其作用机制及药效靶点尚不明确。而西医治疗随着现代科学技术的进步，具有可靶向治疗、定位准确、见效迅速等优势，但因其毒副作用大、病情易反复、远期疗效不可知等缺点未得到广泛应用。笔者查阅文献，总结HF的各种治疗方法，以期为基础研究及临床应用提供思路与方法。

1 中医药疗法

1.1 中药自拟方

研究[2]发现，消癥活络方可通过调控丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路来防治HF，具体作用机制为抑制ERK5通路的激活，刺激细胞外基质(ECM)如胶原1和胶原3降解来减轻四氯化碳(CCl4)致HF模型大鼠的纤维化程度，提示中药小型处方通过多种药理靶点成为潜在的治疗HF的方法之一。张绍良等[3]研究发现，康氏抗纤方可通过调控内源性大麻素来改善HF的病理状态，进一步通过减少活化的肝星状细胞(HSC)来缩小HF面积；表明该方药抗HF的机制与降低内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)的含量从而调控下游分子生物学效应有关。周玉平等[4]采用浙八味煎剂治疗非酒精性脂肪性HF模型小鼠，结果发现，方中多味中药及其组分可通过不同途径发挥抗炎、保肝、抗HF的作用，机制可能与该方抑制肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)含量的表达、减少HSC的活化相关。徐守芳等[5]采用自拟活血软肝汤治疗HF患者103例，结果发现，自拟活血软肝汤可通过改善炎症因子水平来抑制HF的发展、恢复肝功能，且安全性较高。郭淑云教授论治肝脏疾病强调“病发于肝，治重在脾”，重视肝脾同调理念，采用调肝理脾方治疗HF肝郁脾虚型患者30例，结果表明，该方可明显降低肝脏硬度值，改善门静脉高压[6]。综上所述，中药复方通过多组分、多途径、多靶点来发挥生物效应——或改善肝脏微循环血流灌注或调控细胞因子水平或抑制HSC活化等，提示注重中药组分配伍探索、结合生物信息学技术发挥中医药论治HF的优势特长已成为科学研究目标之一。

1.2 传统古方

1.2.1 膈下逐瘀汤

膈下逐瘀汤出自王清任的《医林改错》，具有活血逐瘀、破癥消积之功，是基于HF“瘀血”病因病机立法的重要方剂之一。段桂姣等[7]在探讨中医治疗HF组方规律时发现，当代医家论治HF虽各有侧重，但临床用药多以丹参、赤芍、红花为核心药物组方，同时强调活血化瘀之法贯穿治疗始终，这与HF瘀血阻络的基本病机相契合。邓静等[8]采用膈下逐瘀汤加减治疗58例慢性乙型肝炎HF，结果显示，与对照组对比，试验组患者的HF四项指标均降低，临床症状明显改善。

1.2.2 鳖甲煎丸

《金匮要略·疟病脉证并治篇》曰：“病疟，以月一日发，当以十五日愈……师曰：此结为癥瘕，名曰疟母，急治之，宜鳖甲煎丸。”这与HF属中医学“癥瘕积聚”“胁痛”“黄疸”等范畴相一致。鳖甲煎丸具有扶正祛邪、软坚散结、活血化瘀之功。孙海涛等[9]研究发现，鳖甲煎丸能够显著减轻CCl4模型大鼠HF的程度，其机制可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化、减少其下游靶基因的表达水平有关。李红等[10]对比了鳖甲煎丸与柴胡疏肝散治疗HF的疗效，结果鳖甲煎丸在改善临床疗效方面优于柴胡疏肝散。因此，无论是临床应用还是实验研究，鳖甲煎丸在抗HF、调节内环境稳态、抑制肿瘤生长等方面均有显著疗效[11]。

1.3 中药单体成分

1.3.1 大黄素、大黄总蒽醌

大黄味苦，性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻下攻积、逐瘀通经、清热泻火、凉血解毒等作用。大黄及其有效成分如大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等可通过多种信号途径或多方位作用靶点发挥抗纤维化作用。王云龙等[12]探讨了大黄素对CCl4诱导小鼠HF的作用机制，结果显示，大黄素可通过减少单核巨噬细胞浸润及减少转化生长因子-β1(TGF-β1)的释放来减轻CCl4所致肝纤维化小鼠的肝脏炎症及纤维化程度。此外，肝损伤后基质降解金属蛋白酶(MMPs)与组织抑制金属蛋白酶(TIMPs)的动态平衡被打破，TIMPs过表达有利于促进ECM积累及HF的发生发展[13]。宋献美等[14]研究了大黄总蒽醌对免疫性HF大鼠的保护作用及其机制，结果显示，在大黄总蒽醌干预后，免疫性HF大鼠肝脏中MMP-13蛋白的表达上升、TIMP-1的表达下降，提示大黄总蒽醌具有抗HF作用，其机制可能与调控MMPs-TIMPs的平衡有关。

1.3.2 五味子素

五味子味酸、甘，性温，归肺、心、肾经，具有益气生津、收敛固涩、补肾宁心等作用。五味子素为中药五味子挥发油中的主要成分。有研究[15]报道，在HF过程中，继体内氧化应激反应后，过量的活性氧(ROS)堆积加剧了肝脏组织炎症反应，进一步导致肝损伤和肝功能障碍。李桂等[16]的研究显示，对HF模型大鼠进行4周五味子素灌胃治疗，可有效减轻大鼠肝脏的损伤，降低氧化应激水平，增强肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GST)的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，从而保护肝组织。

1.3.3 黄芪总苷

黄芪味甘，性微温，归脾、肺两经，具有补气升阳、行滞通痹、敛疮生肌等作用。黄芪的主要成分包括黄芪多糖、黄芪皂苷类、黄酮类化合物及微量元素等。近年来，有关黄芪及其有效成分的抗炎及抗HF作用的研究报道较多。吴强等[17]在黄芪总苷对HSC增殖和合成胶原的抑制作用的研究中发现，黄芪总苷防治HF的主要机制与其可抑制激活的HSC增殖、胶原的产生有关；同时，不同时间节点黄芪总苷的作用发挥具有一定差异，主要体现在作用48 h时黄芪总苷可明显抑制细胞增殖，作用72 h后其抑制胶原产生的作用更为突出。

综上所述，单味中药拥有天然形成的多种小分子集成系统，可针对疾病发生的多个环节发挥作用。

2 西医学疗法

2.1 病因治疗

祛除病因或治疗原发病是肝纤维的常规治疗手段之一，可有效减轻肝脏组织结构的进一步损伤，加快HF组织修复，方法有长期有效抑制肝炎病毒复制、戒酒、制定合理饮食结构计划等。相关研究表明：有效抑制乙肝病毒复制或清除丙肝病毒可明显改善慢性乙型或丙型肝炎患者的HF程度，部分患者甚至可实现疾病进程的逆转；但也有部分取得良好病毒学及生化学应答的患者依旧存在HF，甚至在重复且持续的病理刺激下进一步发展至肝硬化或肝癌[18]。这提示长期应用抗病毒药物并不能解决HF带来的所有问题，也不能完全替代抗HF治疗措施。肝脏慢性炎症是HF形成的重要前提之一，持续肝组织炎性坏死可使胶原纤维组织增生并大量沉积从而促进HF的发生发展。王诗洋等[19]研究发现，与CCl4诱导的HF模型组对比，苦杏仁苷各剂量组大鼠血清单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β和IL-6的水平显著下降，提示苦杏仁苷抗HF机制与其抑制炎症反应有关。

2.2 抗HF治疗

抗纤维化治疗作为HF防治的基本举措已得到广泛研究，多通过抑制HSC激活、促进胶原生成与降解的动态平衡、促进活化HSC的衰老及凋亡、调动机体免疫调节、抑制组织炎症反应、调控细胞自噬和内质网应激等方式来实现;同时,特异性靶标的探索与发现提示这一理念已得到发展并取得阶段性成果。如有研究指出，PC3分泌微蛋白(PSMP)通过受体C-C基序趋化因子受体2(CCR2)介导来激活HSC促进HF，提示PSMP可视为一个潜在的治疗靶点，PSMP抗体是治疗HF的潜在治疗剂之一[20]。田慧[21]在对HF过程中瘦素的表达及支链氨基酸对HF的影响的研究中提到，支链氨基酸能有效抑制HF的发生发展，其也可作为HF的治疗靶点之一。此外，活化的HSC可表达不同的核受体组作为细胞转录因子或信号转导载体，其中具有代表性的为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)和法尼酯X受体(FXR)，二者在HSC的调控中具有重要作用。有研究发现，PPARγ在静止型的HSC中呈现高表达，而在其被激活后表达减弱[22]。采用PPARγ配体/激动剂治疗HSC后，PPARγ表达恢复，体外HSC活化和胶原表达降低，这提示PPARγ配体/激动剂可作为抗HF治疗的新策略之一[23]。此外，另一种核受体FXR也值得被关注，其在肝脏和小肠组织中呈现高度表达。FXR的生理作用是负责维持胆汁酸和胆固醇的稳态，调节涉及胆汁酸合成和运输的多个基因的转录[24]。FXR也在HSC中表达，而FXR在HSC中的激活与胶原生成的显著减少具有一定的相关性(即FXR的激活与胶原的生成存在负相关)。值得注意的是，近年来由菲尼克斯制药公司开发的合成FXR激动剂Px-102和Px-104对健康受试者表现出良好的安全性和耐受性，但仍需进行下一阶段的测试研究[25]。此外，FXR半合成激动剂可明显改善非酒精性脂肪性肝病患者的组织学和生化指标，可抗纤维化、抑制炎症反应和脂肪变性等[26]，提示FXR激动剂可为新型抗HF药物的研发提供新的方向。由此可见，与HF治疗相关的靶向治疗已取得一定的成绩，只是目前大多停留在临床前研究，仍需进一步的后期临床研究探索。

2.3 抗病毒治疗

2.3.1 核苷类药物

核苷类药物为临床病毒感染性肝脏疾病治疗的首选药物，其药物代谢动力学及效应机制已得到广泛研究，普遍认为该类药物主要是通过改善肝坏死、炎症反应和纤维化来发挥作用[27]。张怀斌[28]研究了索非布韦-维帕他韦治疗丙型病毒性肝炎肝硬化的抗病毒疗效及其对HF的影响，发现索非布韦-维帕他韦可显著降低HF标志物水平且药物安全性较高。由此可见，某些核苷类药物一定程度上具有抗病毒与抗纤维化双重特性，有针对性地选择药物联用可较好地发挥药效，提示对HF患者的临床诊疗应重视部分现存药物的潜在机制的揭示与开发。

2.3.2 微生态制剂联用

HF的发生发展过程与肠道微生物群密切相关，肠-肝轴是两者之间最重要的连接。当肠黏膜屏障损伤或肠道通透性增加时，肠道菌群结构紊乱且定植力下降极易发生细菌及代谢产物移位。进一步研究发现，大量致病菌或毒素产物(如细菌脂多糖)堆积，进入肝门静脉通过血液循环及肝脏中Toll样受体信号通路，激活一系列肝脏免疫反应与炎症因子释放途径，形成所谓的“肠漏”，来加重或诱发HF及其相关并发症[29-30]。苟晓盼等[31]研究发现，在常规抗病毒治疗HF的基础上加用微生态制剂可改善患者细胞免疫功能，调节肠道菌群分布，从而延缓HF发展进程。由此可见，基于肠-肝循环，在常规治疗基础上联用微生态制剂可减轻HF患者的全身炎症应激，对HF的前驱状态具有良好的干预及阻断作用，丰富了微生态制剂干预HF的科学性及有效性，靶向肠道微生态可为HF的诊疗论治提供现实指导与客观依据。

2.3.3 干扰素联合抗病毒治疗

在传统抗病毒基础上联合干扰素治疗肝纤维化可较好地发挥抑制病毒、调节免疫、阻遏细胞增殖、抑制肿瘤生长等生物效应。有研究发现，干扰素联合恩替卡韦可有效降低肝脏炎症反应及肝组织纤维化程度，作用效果明显，并能在一定程度上延缓疾病的恶变进程[32]。

3 中西医结合疗法

中药联合抗病毒治疗已成为目前治疗慢性乙型肝炎、HF及肝硬化代偿期的有效手段[33]。鲁有水[34]发现，柴芍六君汤联合阿德福韦酯可显著降低肝郁脾虚型慢性乙肝患者HF指标，降低中医证候积分。邵俊侠等[35]探讨了血滞通胶囊联合阿托伐他汀对老年非酒精性脂肪肝患者HF的影响并分析了疗效，发现该方案可通过抑制氧化应激反应来发挥抗HF作用，临床疗效显著。李琦[36]发现，健脾软肝散联合恩替卡韦抗乙型肝炎HF临床疗效较好，症状、体征改善明显，且安全性较高。刘石柱等[37]的研究发现，化浊抗纤保肝汤联合恩替卡韦治疗肝炎后HF，可明显改善肝功能及HF相关指标，降低炎症反应水平。由此可见，中西医结合可扬长避短，发挥各自优势，从而促进肝功能恢复，减缓或抑制HF进程，为提高HF的治愈率提供更多可能。

4 其他疗法

4.1 纳米生物医学载体技术

近年来，纳米颗粒因其定位准确、可优质高效地传递中药活性成分或组分而受到医学领域的广泛关注[38]。研究[39]发现，使用纳米载体可瞄准HF某些与癌症相关的纤维细胞，并在具备适宜的尺寸及zeta电位情况下使注射的纳米颗粒优先进入肝脏，成功将靶向药物递送至病灶位置。此外，该技术可有效指导药物在活化的肝形状细胞内呈现出较高水平摄取，从而发挥其药理作用。这提示新型生物学技术正逐渐成为未来疾病治疗的方向之一。

4.2 细胞疗法

研究[40]发现，干细胞分泌因子可克服细胞治疗在肝脏疾病治疗中的局限性，同时又可保持自身特性，其中人胎儿皮肤来源干细胞(hFSSC)分泌体在HF的治疗中具有十分重要的作用，其作用机制为hFSSC分泌体通过抑制上皮-间充质转化过程、抑制TGF-β1、Smad2、Smad3和Ⅰ型胶原的表达来改善肝功能、促进肝脏再生。另有研究[41]表明，腹腔注射骨髓间充质干细胞可显著降低胶原生成，改善肝脏组织病理学改变。此外，也有研究[42]提出重编辑技术配合超声引导可诱导人真皮成纤维细胞(HDFs)成为肝细胞样细胞，提示肝细胞样细胞移植可延缓HF进程，促进肝功能恢复。

4.3 磁辅助治疗

磁辅助治疗作为一种新型治疗手段正逐步进入医学研究领域，对肝组织纤维化的缓解与疾病前驱状态的干预具有重要指导意义。研究[43]发现，磁力可改善磁诱导的构象变化介导的局部药物传递，且不同效应的磁颗粒和可控磁力可能为HF的治疗提供全新的前景。

5 结 语

肝纤维化是一种对慢性损伤的愈合反应，其发生发展与多种细胞因子、多条信号通路有关[44]。从理论上讲，肝纤维化的过程是可逆的，但目前对于HF后期严重并发症之肝硬化或肝细胞癌的治疗除肝移植策略外，尚缺有效治疗手段。中西医结合治疗可根据治疗理念不同将局部治疗与整体调节融为一体地抑制局部炎症反应、减少肝纤维组织增生、促进肝功能恢复。除此之外，随着科学技术的进步和医疗水平的发展，各种新型治疗手段为HF的治疗提供了良好支持，有望开拓HF治疗的新方向。