中医药治疗糖尿病肾病研究进展*

魏瑞贤，米登海，杨丽霞，崔阳阳

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050)

近年来，糖尿病的发病率和患病率持续上升，是最普遍的慢性疾病之一。糖尿病及其并发症已经成为日益突出的全球性问题，威胁着人们的健康，增加了社会的医疗成本。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)作为其主要并发症之一，是糖尿病高致残率和病死率的主要原因之一，同时也是蛋白尿和非蛋白尿在终末期肾病病变过程中形成的主要原因[1]。DN以肾功能进行性减退和不同程度蛋白尿为主要特征。目前对于DN的治疗以饮食结构调整为基础，通过控糖、调脂及控压等手段进行调节。透析和肾移植等终末期肾衰竭的治疗方法具有价格昂贵、不良反应频发、肾源紧缺等缺点[2]。肾间质纤维化是DN进行性发展的结果，也是终末期肾衰竭发生的主要病理因素，主要病理特点为肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质过度积聚[3]。肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化过程中的重要病理变化，若在早期对其进行积极防治或能延缓DN的发病过程[4]。笔者通过回顾DN相关研究进展，对中医药治疗DN进行阐述，以期为中医药治疗DN提供新方法，为科研工作提供新思路。

1 病因病机

传统中医经典著作中并无“糖尿病肾病”称谓，现代中医根据DN的临床表现将其归属于“关格”“肾消”“水肿”“尿浊”等范畴[5]。“消渴”二字在《素问·奇病论篇》中第一次提及，原文曰：“肥者，令人内热……转为消渴。”在《太平圣惠方》中提到“三消者，本起肾虚”，认为人以肾为先天之本，是五脏六腑阴阳之根本，故肾虚导致五脏精液枯竭，热气留滞是消渴的发病原因。《圣济总录·消渴门》曰：“消渴病久……肾气虚衰……能为水肿。”认为消渴病情迁延，肾气受损程度会逐渐加重，两者形成负反馈，进而引发DN。在《证治要诀》一书中，戴元礼提到“三消久………有浮在溺面如猪脂，此精不禁”。他认为，消渴迁延不愈，日久则小便表面会有一层猪油状液体漂浮，即：当肾气不固导致肾精封藏不利时，体内的蛋白无法被固摄而随小便排出，产生蛋白尿[6]。DN的主要病位为肾，日久可延及胃、脾、肺等多个脏腑。其基本病机是本虚标实，主要病机为阴虚导致燥热。阴虚为疾病之根本原因，燥热为具体表现。阴虚越重则燥热越重，两者相互损害，日久则气阴皆耗损；阴阳两气相互依存互为根本，病程日久，阴气损伤无法维持阳气的化生，最终两者俱虚，转为危候。

2 中医证候特点

牟新等[7]将237位DN患者的四诊信息汇总后进行频率统计与聚类分析。对症状进行统计分析后发现，DN患者的主要临床表现以气阴两虚为主，同时阳虚、阴阳两虚、血瘀等也较为常见。在辨证分型的聚类分析中发现，DN的主要证型有肝胃火盛证、气阴两虚挟瘀证、肝肾阴虚证、心肾两虚证、气滞痰瘀证，均以本虚标实为主；同时发现多个证型均有血瘀病机的参与。以此得出，血瘀可能参与了DN的发病与病情进展。该研究指出：糖尿病肾病是以糖尿病为基础，两者的证型类似，如均有气阴两虚挟瘀与肝胃火盛；并且糖尿病肾病的其他证型如气滞痰瘀、肝肾阴虚、心肾阳虚，以及阴阳俱虚之证均由糖尿病发展而来。

3 中医内治法

3.1 中药单体

3.1.1 雷公藤

雷公藤具有通络止痛、解毒杀虫、祛风除湿之功[8]。现代研究表明，雷公藤所含的多种成分均能对肾脏起到保护作用[9]，最为常用的是雷公藤多苷，其作为免疫抑制剂对肾脏具有多种保护作用[10]。雷公藤多苷可能具有以下功能：①抑制肾间质纤维化；②抑制炎症因子及相关通路；③改善氧化应激；④抗肾小球硬化[11]。其对肾脏的保护作用机制可能是通过降低T细胞数目来保持免疫稳态从而减轻肾小球损伤，通过限制肾小球的通透性进而改善蛋白尿[12]，还通过抑制Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路延缓肾小管间质纤维化及上皮间质转化[13]。赵庆瑞[14]将52例2型DN患者随机分为治疗组(24例)和对照组(28例)两组，对照组给予雷公藤多苷片，治疗组在对照组治疗基础上给予羟苯磺酸钙胶囊口服，持续给药12周。结果显示：两组治疗前后的血清白蛋白等指标对比差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后两组各项指标对比差异也均有统计学意义(P<0.05)。表明雷公藤多苷可以有效调节DN的尿蛋白，且雷公藤多苷与羟苯磺酸钙联合使用时疗效更加显著。

3.1.2 银杏叶

银杏叶具有疏通经络、活血化瘀、益气醒脑作用[15]。银杏叶提取物主要包括黄酮苷和萜类物质[16]。现代研究提示，银杏叶提取物具有降血脂、抗氧化、改善血流动力学、扩血管等作用[17]。庞欣欣等[18]提出，银杏叶提取物可能通过抑制内质网应激达到改善糖尿病肾病小鼠肾功能、减少蛋白尿、减轻肾小管损伤的作用。彭佑武[19]随机将80位早期DN患者平均分为观察组和对照组，观察组给予常规治疗和银杏叶提取物片联合使用，对照组仅以常规治疗。给药12周，结果对照组与观察组的总有效率分别为80.0%和95%，观察组的治疗效果明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究表明，银杏叶提取物能够显著改善早期DN患者的肾功能，起到延缓病情进展的作用。

3.1.3 白 芍

白芍具有止汗敛阴、止痛柔肝、平抑肝阳、调经养血之功效[20]。白芍总苷是从白芍的干燥根中提取出来的一种糖苷类物质[21]，主要的药理作用包括免疫调节、止痛、抗氧化应激、抗炎等[22]。曹秋夏等[23]将60例DN患者随机平均分为观察组和对照组，对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予白芍总苷胶囊，治疗3个月后进行生化指标的对比。结果：治疗后两组24 h尿白蛋白水平均下降、同时结缔组织生长因子(CTGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、NF-κB水平均降低，且观察组下降效果明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。此研究表明，白芍总苷能够在一定程度上降低炎症因子水平，减轻炎症反应的发生，从而延缓病情进展。

3.1.4 丹 参

丹参具有止痛祛瘀、除烦清心、通经活血之功[24]。丹参多酚酸盐是以丹参乙酸镁为主要成分的丹参提取物，具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗凝、保护心血管、改善微循环灌注的作用[25]。卢伟波等[26]研究了丹参多酚酸盐对早期糖尿病肾病患者炎症细胞因子及肾血管内皮功能的影响。筛选64例早期DN患者,采用随机数字法将其分成常规组(31例)和治疗组(33例)两组，同时在体检的健康人群中选取30例作为对照组,对比两组患者治疗前后及健康组人群的炎症因子水平。结果显示，经过14 d的治疗，治疗组外周血清中的可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、白细胞介素(IL)-6、内皮素-1(ET-1)、TNF-α较常规组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究提示，丹参多酚酸盐能够有效抑制早期DN患者的炎症反应,同时对肾血管内皮的功能有显著改善作用。

3.2 中药复方

3.2.1 参芪地黄汤

《杂病源流犀烛》中首次记载了参芪地黄汤。该方有滋肾健脾、益气养阴之功。方中黄芪、党参益气补虚，黄芪还可升阳利水；山茱萸、山药益气健脾、涩精补肾；芡实、覆盆子摄精固肾；生地黄生津养阴清热；桂枝温通经脉；酒大黄、鬼箭羽、川芎、丹参活血泻浊散瘀。诸药合用，补而不滞，共奏补肾健脾、通络化瘀、养阴益气之功效。符杨浠等[27]按照随机数字表法将88例Ⅳ期DN患者随机分为对照组与试验组，每组44例。对照组按常规方案进行基础治疗，试验组在此基础上给予参芪地黄汤，持续治疗12周。结果：与治疗前对比，两组尿微量白蛋白(UALb)、24 h尿微量白蛋白(24 h UALb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UALb/UCr)比值均有所降低(P<0.01)；与对照组对比，试验组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、UALb、24 h UALb、UALb/UCr降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和总有效率升高，差异有统计学意义(P<0.01)。表明参芪地黄汤可以有效干预Ⅳ期糖尿病肾病(气阴两虚血瘀证)病情进展，可以在一定程度上延缓DN进程。李明等[28]的研究提示，参芪地黄汤可能是通过降低血清C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6表达水平来抑制炎症反应，减轻肾损害，从而延缓疾病进展。

3.2.2 丹蛭降糖胶囊

丹蛭降糖胶囊是安徽中医药大学第一附属医院的院内制剂。方中太子参可化瘀益气，补后天脾胃之气；生地黄滋阴补肾，生津凉血；泽泻利水清热，祛痰化浊；菟丝子补肾益气；水蛭、牡丹皮通络逐瘀活血。李中南等[29]将90例早期DN患者随机均分为治疗组和对照组。对照组予以常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上给予丹蛭降糖胶囊口服，每次5粒(0.4 g/粒),3次/d,疗程3个月。结果：两组UALB、肌酐(SCr)、基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)、胱抑素C(Cys C)水平均明显降低，且治疗组明显优于对照组；同时，治疗组的临床总有效率(86.0%)明显优于对照组(59.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究表明，丹蛭降糖胶囊联合常规治疗对早期DN具有治疗作用，其作用机制可能是通过改善SDF-1α水平、降低Cys C含量从而调节肾脏血流灌注，最终起到保护肾功能的作用。

3.2.3 济生肾气丸

济生肾气丸首见于《济生方》[30]，可补脾益气，强肾壮骨[31]。方中熟地黄补血滋阴，益髓填精；山药健脾固肾涩精；山茱萸补肝益肾；泽泻、茯苓利水渗湿，茯苓还可宁心健脾；牡丹皮化瘀活血，凉血清热，佐桂枝、附子以生肾气；金樱子、芡实收敛以固涩肾精；牛膝补益肝肾；车前子消肿利水。诸药合用，补气缩尿、摄精固肾。邓翠[32]将收治的68例阳虚血瘀型DN患者随机分为治疗组和对照组各34例。对照组予以常规治疗；治疗组予以济生肾气丸加减，水煎服，100 mL/次,3次/d。治疗8周后，比较两组患者治疗前后生化指标改善情况及临床疗效。结果：治疗组的尿蛋白排泄率(UAER)、UALB、TG、24 h尿蛋白定量改善程度较对照组差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者FBG、2hPG、HbA1c优于照组(P<0.05)；治疗组临床总有效率(88.23%)优于对照组(73.53%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，济生肾气丸加减方具有温肾化气、利水消肿的作用,可改善血瘀型DN患者的症状及体征,调节血糖,改善肾功能。

3.2.4 真武汤

真武汤出自张仲景的《伤寒杂病论》。方中炮附子温阳利水；生姜温化水饮，宣通毛窍；白术除湿健脾以运水；茯苓淡渗利湿以宣通三焦；白芍柔肝滋阴以疏泄肝气。诸药合用，共奏发汗利水、调补五脏之效。俞叶娜[33]选择100例DN患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组两组。观察组采用真武汤配合常规治疗，对照组仅采用常规治疗，治疗4周。结果：对照组的总有效率(64.0%)明显低于观察组(88.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后对比，观察组的FPG、2 h PG低于对照组，HbA1c高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。该研究提示，真武汤能提高肾功能且能够调节血糖水平。

3.2.5 通络地龟汤

通络地龟汤是第二届全国名中医张炳厚教授的经验自拟方[34]，有较好的临床疗效。龟板、水蛭为君药，可活血养阴；黄芪、熟地黄、当归为臣药，升阳益气，补血生精，补血活血；泽泻、大黄为佐药，泽泻滋阴利水泻热，大黄清热行血，使君药补而不腻；甘草为使药，调和诸药。全方合用，共奏通络活血、养肾益阴之效。庞欣欣等[35]通过筛选就诊患者得到阴虚血瘀DN患者70例，随机分为两组。对照组采用基础治疗,观察组在对照组治疗基础上联用通络地龟汤，治疗8周。结果：治疗后两组尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)、β2微球蛋白(β2-MG)均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究提示，通络地龟汤能够改善肾小管损伤状况，减少蛋白尿，改善肾功能。

4 中医外治法

4.1 灌 肠

中药灌肠的前身是张仲景创制的蜜煎导法，后经过历代医家的不断完善逐渐成为比较成熟的中医外治常用疗法之一，被广泛用于临床治疗中，并取得了显著的疗效[36]。该法可消除首过效应的影响，减轻胃肠道反应[37]；同时，因为人体肠道具有血流丰富、肠壁薄等特点，药液中的有效成分可以迅速进入血液循环而发挥作用。此外，其还可调节代谢，减轻肾脏负担[38]。刘挺[39]将78例DN患者随机分观察组和对照组各39例。对照组给予西药常规治疗，观察组给予中药灌肠治疗，治疗21 d。结果：观察组的血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量等指标明显低于对照组；观察组的总有效率为94.87%，远高于对照组的71.79%，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究提示，中药灌肠疗法能够有效缓解DN患者的症状，使肾功能得到明显改善。

4.2 足 浴

在中医学理论中，足阴经和足阳经循行在足部，同时奇经八脉中的阴维脉、阳维脉、阴跷脉、阳跷脉皆起于足部，且膝关节以下腧穴及特定穴密布，在此施治可同时刺激多条经脉，通过局部促进整体调节[40]；同时，由于经络腧穴对药物作用的整体调节性和放大性[41]，中药可以透过腧穴发挥治疗作用[42]。此外，中药足浴具有一定的独特优势，操作方法简便，经济实惠，且不良反应出现频率较低，患者依从性高[43]。邹华等[44]将50例早期DN患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组各25人。两组均予常规治疗，对照组给予西药盐酸贝那普利片口服，治疗组给予中药足浴治疗。经过20 d的治疗，治疗组总有效率(92%)明显优于对照组(76%)，差异有统计学意义(P<0.05)。此研究表明，中药足浴佐治DN效果明显，经济便捷。

5 展 望

DN作为糖尿病的主要并发症之一，其临床治疗与研究已逐渐成为热点和重点。中药疗法，不管是汤剂内治还是灌肠、足浴外治，均可降压、降脂、改善蛋白尿症状。中医学对DN的治疗常采用中药复方，作用靶点广泛，故可以治疗多种临床和病理表现[45]。众多研究发现，中药和西药联合应用具有可观的临床效果，但中医药自身的局限性限制了其发展，故在谋求中医药进步的同时，要解决辨证分型标准不统一的问题；此外，还存在用药偏于经验判断而缺乏理论依据、多种药物毒副作用仍不明确等问题。综上所述，中医药治疗DN确实具有独特优势，也表现出良好的治疗效果，同时由于其毒副作用小等特点，被广泛用于临床；但其具体作用机制不明确等问题使临床用药缺乏科学依据。随着科研工作的不断深入，以上诸问题将被逐步解决，期待中医药在DN治疗方面的前景更加广阔。