心理压力与代谢相关脂肪性肝病的相关性研究

贾 晨 巩 艳 韩懿晶 姜佳楠 刘唯正 张大旭 吕文平

代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)影响着全球25%的人口[1]。据报道，未来MAFLD将成为全球肝硬化和肝细胞癌的主要原因，这将给整个社会带来沉重的负担[2]。已知MAFLD的发病涉及包括遗传因素、机体代谢紊乱和生活方式在内多种因素的复合作用，而对于包括心理压力在内的心理精神因素在MAFLD疾病发展中的作用以及MAFLD的心理干预方面研究较少[3]。本研究通过回顾性分析中国人群的大样本量临床资料，旨在分析心理压力与MAFLD的相关性，为MAFLD的心理干预提供依据。

对象与方法

1.研究对象：分析2017年1月～2020年12月于中国人民解放军总医院行身体健康检查的54349例参与者资料，在排除了因拒绝参与研究、问卷填写不充分或丢失、脂肪肝诊断不清、有吸毒史者后共纳入了19999例参与者。本研究已获得中国人民解放军总医院医学伦理学委员会的批准(伦理审批号：S2016-098-02)，所有研究对象均签署知情同意书。

2.MAFLD诊断标准：MAFLD的诊断基于国际专家共识提出的亚洲人群诊断标准，即经超声诊断为脂肪肝(轻度、中度和重度)，并且包括超重或肥胖(由BMI值判定)、2型糖尿病或代谢功能障碍(包括腰围增加、血压异常升高、甘油三酯异常升高、高密度脂蛋白胆固醇异常升高、糖尿病前期、HOMA-IR异常升高在内的至少2项代谢异常风险因素)在内的3个标准中至少1个的存在[4]。

3.一般资料收集：统计人口学特征(性别、年龄、学历)、体格检查数据(身高、体重、BMI、腰围和血压)、相关生化指标(甘油三酯、空腹血糖、空腹胰岛素和高密度脂蛋白胆固醇等)。其中，收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg及自诉有服用降压药物史被定义为高血压，空腹血糖≥7.0mmol/L被定义为糖尿病。

4.心理测量：由经受过专业培训的人员在体检当日向受试者发放PSS-14压力感知量表(perceived stress scale, PSS)，并对量表用途和内容进行相关解释说明，由受试者本人根据量表问题结合自身情况填选，填写完毕后由专业培训人员当场收回，并评估受试者自填写量表之日起过往1个月内心理压力水平。本量表已经被证实信度和效度良好，其a系数为0.78，量表的总分与各个项目之间的相关系数为0.37～0.53，表面的同质性与内部一致性比较高[5]。量表共包括14项，分为6个正向题目和8个反向题目，其中4、5、6、7、9、10、12、13题为反向题目。量表包括紧张感和失控感两个维度，每项1～5分进行评分，相加得出总分，计算分值的方法为“从不”记1分、“偶尔”记2分、“有时”记3分、“时常”记4分、“总是”记5分，最终范围14～70分，得分越高说明受试者心理压力越明显，最终PSS评分≥43被定义为高水平心理压力。

5.统计学方法：应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以例数(百分数)[n(%)]表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，对差异有统计学意义的指标进行Logistic多因素回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.整体受试人群的特征：男性13295例，女性6704例，平均年龄为48.68±8.49岁。

2.高水平心理压力人群的特征：如表1所示，高水平心理压力人群在整体人群中占比为34.5%(6908/19999)，平均年龄为46.3岁，男性占比为78.2%，女性占比为21.8%。

表1 9281例MAFLD人群一般临床资料[n(%)]

3.MAFLD伴有高水平心理压力人群的特征：在MAFLD人群中，高水平心理压力人群占比为36.7%，平均年龄为47.3岁，男性占比为89.8%，女性为10.1%。

4.非MAFLD伴有高水平心理压力人群的特征：在非MAFLD人群中，高水平心理压力人群占比为32.7%，平均年龄为45.3岁，男性占比为67.0%，女性为32.9%。

5.心理压力是MAFLD的危险因素：表2显示了包含心理压力在内的所有变量的的单因素分析结果。经过变量调整后的Logistic多因素回归分析显示，除男性、年龄≥60岁、BMI增高、糖尿病、吸烟史和饮酒史是MAFLD的危险因素外，心理压力也是MAFLD的危险因素之一(OR=1.173，95% CI：1.093～1.259)。

表2 MAFLD风险因素的单因素回归分析

讨 论

1.MAFLD是复合因素介导的疾病：根据亚太肝病研究协会2020年临床实践指南数据显示，MAFLD的发展主要与非健康饮食(富含饱和脂肪和胆固醇的高热量饮食、富含果糖的软饮料、高度加工食品)、超重/肥胖(亚太地区以中央型肥胖为主)、代谢综合征、胰岛素抵抗、肠道菌群失调和表观遗传因素有关[6]。这与本研究发现的BMI增高与合并糖尿病人群患MAFLD的风险较高一致。

表3 MAFLD的Logistic多因素回归分析

2.心理压力是MAFLD的危险因素：研究指出，全球14%疾病的发生可归因于精神疾病的存在[7]。既往研究也表明，包括抑郁、认知压力在内的心理精神因素与单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)间存在关联，但尚无足够证据表明以上心理精神因素与MAFLD间存在明显关联[8,9]。一项针对美国中老年人群的研究显示，合并抑郁情绪的人群患MAFLD的风险更高[10]。这提示心理精神因素可能与MAFLD的发生存在某种关联。

因此本研究基于中国大样本量体检人群数据，通过PSS-14压力感知量表评估受试者的心理压力水平(最终PSS评分≥43分被定义为高水平心理压力)，以探究心理压力与MAFLD间的相关性。

本研究结果显示，高水平心理压力人群在整个样本人群中占比高达34.5%。多因素回归分析结果显示，高水平心理压力人群患上MAFLD的风险是无明显心理压力受试者的1.173倍。

3.心理压力与MAFLD间的相互作用机制：关于心理压力和MAFLD间的关联机制，目前暂无相关报道。既往研究荟萃分析了心理压力等精神心理因素与脂肪肝相关疾病间的生物学联系，这可能有助于研究心理压力和MAFLD间的关联机制。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴是由下丘脑、垂体和肾上腺组成的神经内分泌轴，其在调节生物体的环境应变方面发挥着关键作用，而糖皮质激素(glucocorticoid，GC)在其中起重要作用[11,12]。

压力会增加GC的循环水平，陡增的GC一方面可引起游离脂肪酸、细胞色素P450 2E1(cytochrome P450 family 2subfamily E member 1,CYP2E1)含量的上升，造成活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄积和线粒体氧化损伤，导致肝内脂肪变性、炎症和坏死[13～16]。另一方面，GC的增加可促进外周血细胞向肝组织迁移，提升诸如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和C-X-C基序趋化因子(C-X-C motif chemokine 10，CXCL10)等促炎性细胞因子水平[17]。这些炎性细胞因子可通过过度激活HTA轴反过来促进GC释放增加，最终造成肠道通透性的增加，随之而来的肠道细菌过度生长和易位则会导致脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平的升高，继而作用于LPS的模式识别受体——Toll样受体，介导炎性细胞因子的激活，如此反复造成恶性循环[17～20]。

相关研究显示，可以通过将压力分为压力源、身体对压力源的反应，以及这些反应的情绪影响3个部分来理解。一旦外界压力源的总和超过了个体的阈值，压力反应就会通过HPA轴和交感神经系统激活，而这种压力反应的持续和延长会导致HPA失调，这可能导致了相关疾病的发生、发展[21]。在一项通过足部电击建立小鼠慢性应激模型的研究中，研究者发现慢性压力可导致小鼠体内甘油三酯和总胆固醇水平的升高，并伴有微泡型脂肪变性、小叶炎症和气球样变性[22]。一项567例经活检证实为NAFLD的临床研究表明，抑郁情绪的严重程度与肝细胞肿胀程度间存在剂量依赖关系[23]。

4.MAFLD高风险人群心理压力的评估和早期干预应得到重视：目前暂无MAFLD的有效治疗药物，而且既往Meta分析和本研究结果均表明心理精神因素在脂肪肝相关疾病的发展过程中起着重要作用，这提示治疗MAFLD疾病本身的同时需要重视患者的心理精神健康。及时筛查出包括心理压力在内的心理精神障碍人群并进行早期心理干预，可能有利于MAFLD的早期预防，而对于已确诊为MAFLD的患者，在治疗疾病本身的同时给予合适的心理干预可能有助于提升MAFLD的治疗效果。而MAFLD诊疗指南中未见相关报道，这就导致医生在临床工作中容易忽视心理精神因素在MAFLD中的重要作用，不利于MAFLD的早期预防和临床治疗。因此，研究认为对于MAFLD高风险人群临床上有必要积极评估心理精神健康状态，做到早期预防和干预。

综上所述，本研究基于中国体检人群大样本临床资料，首次发现心理压力是MAFLD的危险因素，结合既往Meta分析结论和MAFLD暂无有效治疗药物的现状，提示在治疗MAFLD疾病本身的同时需要结合心理治疗，对于MAFLD高风险人群临床上有必要积极评估心理精神健康状态，做到早期预防和干预。但本研究尚未能明确心理压力与MAFLD间是否存在因果关系，以及二者间相互作用的生物学机制；同时，本研究仍不可避免地受到回顾性研究本身难以阐明具体机制、问卷调查方式本身易受到回忆偏倚的限制，这在今后的研究中值得进一步拓展和细化。