治疗CDKL5缺乏症相关性癫痫新药：ganaxolone

赵瑞

单县中心医院药剂科，菏泽 274300

细胞周期蛋白依赖性激酶样5（cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）缺乏症 （CDKL5 deficiency disorder，CDD）是一种严重且罕见的遗传疾病，由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起。CDD的特点是早发、难以控制的癫痫发作和严重的神经发育障碍。CDD与婴儿难治性癫痫、全面发育迟缓以及睡眠、行为障碍和运动障碍等有关［1］。目前，针对CDD相关性癫痫的治疗主要是对症治疗和经验治疗，而不是特异性疗法。CDD人群的癫痫非常难治，并且没有特异性的抗癫痫药物可以改善癫痫发作［2］。CDD 是一种X染色体疾病，即X连锁疾病，是儿童期遗传代谢性脑病和癫痫性脑病的常见病因之一。据相关文献估计［3］，每40 000～60 000名新生儿中就有1名发病。Ganaxolone（商品名Ztalmy）是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸A（GABAA）受体的正变构调节剂，是人工合成的内源性神经活性类固醇异孕酮类似物，属于神经活性类固醇epalons中的一种［4-5］。由于其化学结构中存在3β甲基，能防止3α羟基部分的氧化和代谢，不会发生化学结构的反向转换，且其无激素效应，能够避免生物转化，避免与异孕酮合用时产生的耐药性，以及相关不良反应［6-7］。ganaxolone按分类，用于CDKL5缺乏导致的癫痫。其口服混悬制剂由美国Marinus公司研发，于2022年3月18日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2岁及以上患者CDKL5缺乏导致的癫痫，且是第1个也是目前唯一1个被FDA批准专门用于治疗CDKL5缺乏相关癫痫发作的药物［8］。Ganaxolone化学名为 1-［（3R， 5S， 8R， 9S， 10S， 13S， 14S，17S）-3- 羟基-3， 10， 13- 三甲基 -1， 2， 4， 5， 6，7， 8， 9， 11， 12， 14， 15， 16， 17-十四氢环戊［a］菲-17-基］乙酮，分子式为C22H36O2，相对分子质量为332.53，CAS登记号为38398-32-2，结构式见图1。由于ganaxolone上市时间不长，其药动学、药效学、有效性、不良反应等数据还需要更大规模的临床实践来提供支持。基于此，本研究简要介绍了ganaxolone的作用机制、药动学、药物相互作用、非临床毒理学评价、临床研究和安全性等，以期为临床合理用药提供参考。

图1 ganaxolone结构式

1 作用机制

Ganaxolone治疗CDD相关性癫痫的确切机制尚未阐明，但相关文献提示其抗惊厥作用得益于其对中枢神经系统中GABAA受体的正变构调节，即其可增加突触GABAA受体的阶段性抑制，同时也可增加突触外受体的强直抑制，进而表现出抗癫痫和抗焦虑活性［7］。

2 药动学

Ganaxolone是一种亲脂性药物，可满足发作期与发作间期患者口服或静脉给药的需求，与生物利用度低及一室模型半衰期（t1/2）较短的异孕酮相比，ganaxolone可以被快速吸收且具有双室模型消除过程和较长的t1/2［9］。Bialer等［10］研究提示，健康受试者口服200、400mg和600mg ganaxolone胶囊剂后1～3h血浆药物浓度达到峰值，药峰浓度（peak concentration，Cmax）分别为27.9、35.7ng/ml和41 ng/ml，之后是初始t1/2为7～11h的快速再分配阶段，最后是持续时间达37～70h的消除终末t1/2。健康受试者在禁食状态下服用ganaxolone混悬剂200mg，在禁食和高脂饮食下分别服用400mg。结果表明，与食物同服的药时曲线下面积（area under the cure，AUC）和Cmax分别增加了2倍和3倍；在禁食状态下，Cmax呈剂量依赖性关系。

相关研究显示［11］，将大鼠口服ganaxolone 10 mg/kg，血药浓度最初随着时间增加，达到最大浓度后下降。Cmax为（37±36）ng/ml，AUC 为（126±124）ng·h/ml，达峰时间（Tmax）为1～2h，终末半衰期均值为（3.1±1.8）h。猴的血药浓度相对较低，Cmax为（28±14）ng/ml，AUC为（232±92）ng·h/ml，Tmax为2～6h，终末半衰期为（4.9±1.0）h。狗口服ganaxolone 10 mg/kg，相比于其他物种，狗体内的血药浓度更高，雄性比格犬Cmax为（1109±243）ng/ml，AUC 为（12 875±5976）ng·h/ml，Tmax为0.5～1h， 终末半衰期为（25.0±5.7）h。健康成年女性志愿者口服ganaxolone 500mg后，Cmax均值 为（130±21）ng/ml，Tmax为 1.5h，AUC为（668±289）ng·h/ml。

3 药物相互作用

细胞色素P450诱导剂会减少ganaxolone的暴露量，建议避免联用P450强效或中效诱导剂；若无法避免，则可考虑适当增加ganaxolone的剂量，但是不能超过最大推荐剂量。ganaxolone用药剂量稳定的患者初始服用或者增加酶诱导类抗癫痫药物（如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮等）剂量时，需要增加ganaxolone剂量，但不要超过推荐的最大日剂量［12］。Ganaxolone与中枢神经系统抑制剂或酒精联用时，可能会增加嗜睡和镇静的风险。体外研究显示，ganaxolone不是 CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制剂，也不是 CYP3A4/5、CYP1A2、 CYP2B6 的诱导剂［12］；ganaxolone不会抑制BCRP、P-gp、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3和BSEP，不是BCRP、P-gp、OCT1、OCT2、OATP1B1和OATP1B3的底物。在缺少GABA的条件下，利用电位染料测定方法检测ganaxolone对α1β3、γ2 突触GABAA受体和α4β3、γ3突触外GABAA受体的激活效率，对α1β3、γ2 和α4β3、γ3的半最大效应浓度（EC50）值分别为24nmol/L和40nmol/L，在存在GABA时，ganaxolone增强GABA对α1β3、γ2GABAA反应的EC50值为20nmol/L。体内研究等线图显示［13］，ganaxolone与噻加宾联用在增强海马齿状回颗粒细胞的强直抑制及激活和6-Hz 癫痫发作模型中的癫痫发作保护方面表现出协同作用。Ganaxolone在有机磷诱导的癫痫持续状态模型中表现出抗惊厥活性［14］。咪达唑仑是一种CYP3A4敏感底物，当稳定服用 ganaxolone（bid， 每 次 400mg，0.44倍 最大推荐剂量）时，联用咪达唑仑并不会导致咪达唑仑暴露量的显著变化，而ganaxolone 和咪达唑仑联用可导致癫痫保护的协同反应［13］。利福平能强力诱导CYP2C19和CYP3A4，并能中等强度诱导CYP2B6。当利福平与ganaxolone联用时，ganaxolone的Cmax和AUC分别降低57%和68%。伊曲康唑是CYP3A4的强抑制剂，与ganaxolone联用能使ganaxolone的AUC增加17%，Cmax没有变化；当与CYP3A4抑制剂合用时，ganaxolone的AUC无统计学变化。

4 非临床毒理学评价

艾姆斯试验（Ames）、小鼠淋巴瘤细胞突变试验及大鼠骨髓微核测定试验结果显示［12］，ganaxolone体外遗传毒性呈阴性，主要人体代谢物 oxy-dehydro-ganaxolone在体外Ames试验中对致突变性呈阴性。但在哺乳动物染色体畸变试验中，ganaxolone对人外周血淋巴细胞染色体具有致裂性。在交配之前和整个交配过程中，雄性和雌性大鼠口服ganaxolone［0、10、20、40mg/（kg·d）］，高剂量下会导致发情周期改变。对精子产生、生殖性能和生育能力或早期胚胎发育没有影响。最高受试剂量［40mg/（kg·d）］所对应的AUC低于成年人最大推荐剂量（1800mg）所对应的 AUC［12］。

在小鼠、大鼠和狗中进行的产前和产后发育研究表明［15］，ganaxolone不会改变胎儿的生存能力、生长和从出生到断奶的发育，并且没有发现致畸或遗传毒性作用。同样，清醒的狗口服 ganaxolone 10mg/kg并不会改变其血压或心率。

5 临床研究

一 项 多 中 心、开放标签研究［16］， 探 讨 了ganaxolone在患有难治性痉挛的婴儿或在既往婴儿期痉挛病史后持续癫痫发作的儿童中的安全性和有效性，确定癫痫的基线发作频率后，共有20例7个月～7岁的儿童参加了这项剂量递增研究，在整个研究期间维持服用其他类型抗癫痫药物，ganaxolone的初始剂量为4.5mg/（kg·d），4周内逐渐增加到 36mg/（kg·d）或最大耐受剂量，然后维持8周后逐渐减量和停药，癫痫发作日志由家人记录管理，并将痉挛频率与基线期进行比较，记录不良事件的发生，并获得了癫痫发作严重程度和对治疗反应的整体评估。共有16例受试者完成了研究，其中15例患有顽固性婴儿痉挛症，33%的受试者痉挛频率至少降低了50%，33%的受试者有所改善（痉挛频率降低了25%～50%），提示ganaxolone耐受性良好且不良反应小，其治疗难治性婴儿痉挛症安全有效。与其他传统抗癫痫药物（如地西泮、丙戊酸等）相比，ganaxolone在戊四唑所致惊厥小鼠模型中表现出的抗惊厥效果更好。在一项ganaxolone的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中［17］，受试者为顽固性癫痫患者且同时服用最多3种抗癫痫药物。结果表明，ganaxolone能减少癫痫发作频率且不良反应轻微或强度中等。相关研究表明［17］，ganaxolone对月经性癫痫及儿童难治性癫痫和缺氧所致的惊厥有效。神经类固醇正调节GABAA受体，在多种模型表现出较好的抗惊厥活性，相关临床数据表明［17］，ganaxolone对药物难治性癫痫有更好的控制作用。

一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT00465517）［18］，评价了ganaxolone作为辅助药物在难以控制的癫痫部分发作的成年患者中的临床疗效和安全性，部分受试者最多同时服用3种其他类型抗癫痫药物。患者年龄分布在18～69岁，且对拉莫三嗪、左乙拉西坦和卡马西平治疗无效。8周基线期后，患者以2︰1的比例被随机分为ganaxolone 1500mg/d组和安慰剂对照组，进行为期10周的治疗（2周强制剂量递增期和8周维持期），然后逐渐减量或进入开放标签扩展研究。主要终点是平均每周癫痫发作率；次要终点包括癫痫发作率减少≥50%的患者比例、每周平均癫痫发作频率的百分比变化、无癫痫发作天数和生活质量。安全性和耐受性评估包括不良事件、停止治疗以及临床实验室评估，并对意向治疗人群进行疗效分析。147例患者（98例服用ganaxolone，49例服用安慰剂）中有131例完成了研究，95%的受试者剂量被逐渐增加至1500mg/d，78%维持该剂量。从基线期至研究终点，ganaxolone组平均每周癫痫发生次数为5.2～6.5次，安慰剂组为9.2～10.8次， ganaxolone组癫痫发生频率较安慰剂组降低了11.4%（协方差分析，P=0.048），ganaxolone组与基线期的平均百分比变化为-17.6%，安慰剂组 为 2.0%（Kruskal-Wallis 检 验，P=0.0144），ganaxolone组和安慰剂组因不良事件而停药的情况相似，常见不良事件的严重程度为轻度至中度，包括头晕（16.3% vs 8.2%）、疲劳（16.3% vs 8.2%）和嗜睡（13.3% vs 2.0%）。Ganaxolone 1500mg/d可降低部分发作性癫痫的发作频率，且安全性和耐受性良好。

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT03572933）［19-20］在8个国家的36个研究基地开展，受试者为年龄2～21岁、被确认为CDKL5基因突变且癫痫发作难以控制（每月癫痫全面性发作超过16次）的患者，尽管这些患者正在服用2种或以上抗癫痫药物。基线期为6周，受试者按照1︰1的比例被随机分为ganaxolone口服给药组和安慰剂组，在服用其他抗癫痫药物期间分别同时服用ganaxolone和安慰剂，进行为期17周的研究（4周试验期，13周间隔期）。双盲期之后，患者进入开放性研究。Ganaxolone给药频率为tid，最大剂量为每天63mg/kg或每天1800mg/d。试验中，101例患者（79%为女性，21%为男性）的年龄中位数为6岁，抗癫痫药物使用时间中位数为7年。101例患者被随机分为两组：ganaxolone组（50例）和安慰剂组（51例）。与基线期相比，ganaxolone组患者28天癫痫全面性发作频率降低32.2%，安慰剂组降低4%，已达到主要终点（P=0.002）。提示ganaxolone可改善患者病情趋势，但次要终点缺乏统计学差异，次要终点包括：看护人对患者的关注度、患者行为、发作的强度和持续时间，临床整体症状的改善以及无癫痫发作日数量变化。Ganaxolone组和安慰剂组不良事件发生率分别为86%和88%。当以<5%的剂量递减速度对患者进行ganaxolone减量时，患者耐受性较好，最主要的不良反应是嗜睡（36%）。临床亚组分析显示，与安慰剂组比较，ganaxolone能持续改善癫痫全面性发作频率，且与患者的年龄、性别、基线期癫痫发作频率、抗癫痫药物用量、地域等无关。药动学/药效学分析也表明，血浆药物浓度与癫痫全面性发作频率呈现一定的负相关，且不良反应发生率与血浆药物浓度无相关性，提示足够的药物浓度和tid的给药频率对于控制癫痫的重要性。

6 安全性

Ganaxolone是一种理想的抗癫痫药物，其对新生儿大脑的不良影响较小［15］。Ganaxolone和安慰剂的不良反应发生率相似，中枢神经系统（central nervous system，CNS）的不良反应最常见，常见的不良反应有困倦、发热、唾液过多或流口水、季节性过敏等［18］。

7 结语

Ganaxolone是一种GABAA受体的正向变构调节剂，能够改善CDD患者的临床症状，不良反应少且耐受性良好。Ganaxolone为全球首款口服混悬剂，特异性针对CDD治疗的药物，使用方便，是癫痫治疗史上一个重大突破。