脑胶质瘤评估中正电子核素显像剂选择研究进展

孙宇 刘学 高才良 刘徽婷

脑胶质瘤（glioma）是源于神经上皮的最常见颅内原发恶性肿瘤，具有高复发率、死亡率及致残率。临床中对病灶大小的精准描述、肿瘤分级、假性进展的识别对治疗方案选择及预后判断具有重要意义。MRI增强是诊断脑胶质瘤的首选方法，但无法准确描述肿瘤分级、恶性潜能或分子状态[1]。而基于不同核素分子探针的正电子发射断层显像（positron emission tomography,PET）能获得比MRI更多的肿瘤生物学信息，尤其在病变特征、分级、预后、治疗计划制定、疗效评估和可疑复发评估方面[2]。已报告用于脑胶质瘤的正电子显像剂包括葡萄糖类、氨基酸类、胆碱类、核苷酸类及乏氧类（见表1）。本文就目前的研究结果进行综述。

表1 不同正电子显像剂在脑胶质瘤中的临床应用

1 葡萄糖类正电子显像剂

18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）已广泛用于多种恶性肿瘤的分级分期、疗效评估及预后判断[3]。脑胶质瘤同样表现出葡萄糖代谢异常增高，这与肿瘤细胞糖酵解相关蛋白（如葡萄糖转运蛋白、己糖激酶、单羧酸转运蛋白等）过度表达密切相关[4]。糖代谢高低为脑胶质瘤分级、预后及复发提供有价值的信息。FDG代谢率随着恶性程度增高而增高：Ⅰ～Ⅱ级（38±16）mg/（kg·min），Ⅱ～Ⅲ级（66±33）mg/（kg·min），Ⅳ级（73±36）mg/（kg·min），表明FDG摄取程度与脑胶质瘤分级相关[5]。BINNEBOESE等[6]发现FDG摄取的半定量分析可预测不同组织学亚型脑胶质瘤患者的生存期，胶质母细胞瘤较其他类型胶质瘤生存时间明显缩短。此外，FDG-PET能有效识别健康大脑、胶质瘤复发以及放射性坏死之间葡萄糖摄取的差异[7]。胶质瘤复发18FFDG摄取会增高，而放射性坏死表现为低摄取或无摄取。然而，由于正常脑组织18F-FDG生理性摄取的干扰以及放射性脑损伤、炎症等所导致的非特异性摄取，致使18F-FDG在脑肿瘤中的检出率并不高[8]。

2 氨基酸类正电子显像剂

2.1 氨基酸类显像剂应用优势 氨基酸类显像剂对脑胶质瘤有较高敏感性，因为L型氨基酸转运载体（L-type amino acid transporter，LAT）在多数脑胶质瘤中高表达。目前，用于胶质瘤的相关显像剂包括L-甲基-11C-蛋氨酸（11CMethionine，11C-MET）、18F-二羟基苯丙氨酸（18F-Fluorodihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）、18F-乙基酪氨酸（18FFluoroethyltyrosine，18F-FET）、18F-α-甲基酪氨酸（18F-αmethyl-tyrosine，18F-FAMT）、18F-硼-L-苯丙氨酸（4-Borono-2-[18F]fluoro-D，L-phenylalanine，18F-BPA）、（S）-4-（3-[18F]-氟丙基）-L-谷氨酸（（S）-4-（3-[18F]-fluoropropyl）-L-glutamic acid，18F-FSPG）、18F-（2S，4R）4-氟谷氨酰胺（18F-（2S，4R）-4-fluoroglutamine，18F-FGln）等，最常用的是11C-MET、18FFDOPA和18F-FET[9]。与FDG相比，其最大优势在于正常脑组织及炎性组织摄取少，肿瘤/正常脑摄取比（T/N）高，能可视化脑胶质瘤体积[3]。此外，由于辐射诱导区氨基酸低摄取而肿瘤组织高摄取，可有效鉴别脑胶质瘤假性进展和复发。目前，神经肿瘤治疗反应评估学组（the Response Assessment Neuro-Oncology group，RANO）推荐使用氨基酸正电子显像评估多种情况下的神经胶质瘤。

2.211C-MET在胶质瘤中的应用11C-MET在胶质瘤中的应用仅次于18F-FDG，其摄取反映了氨基酸转运和蛋白质合成水平，并与细胞增殖密切相关。与FDG相比，MET对胶质瘤的检出率和准确性更高，图像对比度更优，尤其利于靠近脑皮质的低级别肿瘤和较小肿瘤的检出以及肿瘤边界的描绘[10-11]。在鉴别肿瘤复发方面，11C-MET PET亦明显优于18FFDG PET（敏感性：97%vs.48%；准确性：87.5%vs.69.6%）[12]。与DWI-MRI相比，11C-MET区分高、低级别胶质瘤的敏感度更高（95.7%vs.80.8%），DWI-MRI阴性和IDH野生型患者的摄取值均显著高于IDH突变型[13]，提示MET-PET可预测分子表型相关胶质瘤的预后。值得注意的是，胶质瘤细胞显微镜下浸润通常会比对比增强T1加权图像所示核心病灶超出2.0 cm以上，提示MRI增强会低估病灶大小造成治疗不足，而MET-PET联合FDG-PET获得的解耦评分能准确反映病灶边缘瘤细胞浸润，为靶区勾画提供更精准信息[14]。但是由于11C半衰期短，不适合远程运输及储存，限制了该技术的应用。而18F半衰期较长，其标记的氨基酸显像可弥补不足。

2.318F-FDOPA在脑胶质瘤中的应用18F-FDOPA是苯丙氨酸类似物，借助LAT通过血-脑屏障，在脱羧酶催化下生成18F-多巴胺，被胶质瘤细胞摄取。18F-FDOPA在脑胶质瘤分级、预后评估、病灶范围描绘方面有较高的价值。PATEL等[15]对45例术前行FDOPA-PET及MRI检查的脑胶质瘤患者进行回顾性研究，发现Ⅲ～Ⅳ级的对比增强量和T/N SUVmax显著高于Ⅰ～Ⅱ级，且增高的SUVmax可预测不同级别脑胶质瘤的总体生存率（overall survival，OS），提示SUVmax与脑胶质瘤分级相关并可预测预后。但在IDH突变和1p19q共缺失状态等分子病理相关的脑胶质瘤预后评估方面仍具有不确定性[16-17]。18F-FDOPA除了能较好地显示肿瘤边界外，还可识别存在瘤内异质性的病灶亚区域，与多模态MRI联合，可以精准勾画高级别亚区域的体积从而优化治疗方案[18]。与13N-NH3和18F-FDG相比，18F-FDOPA鉴别脑胶质瘤复发的诊断效能更高，其敏感性、特异性和曲线下面积分别为84.6%、100%和0.938[19]。

2.418F-FET在脑胶质瘤中的应用18F-FET能被肿瘤组织和内皮细胞特异性摄取，易于生产、不受人体代谢影响、在脑肿瘤组织中稳定性好，因此对脑胶质瘤的诊断、预后评估和肿瘤分级有重要价值。与MRI相比，18F-FET-PET可以识别增强MRI无法检测的高级别胶质瘤，对于非强化病灶亦可显示出清晰的肿瘤边界；而FET-PET联合MRI能提高诊断准确率，当MRI怀疑为低级别胶质瘤时，FET-PET阳性提示胶质瘤可能性大,阴性则诊断为胶质瘤可能性小[20]。近年，18F-FET PET动态采集用于脑肿瘤的诊断。KUNZ等[21]研究显示在接受18F-FET PET引导活检的98例钆（Gd）阴性胶质瘤患者中，肿瘤时间-放射曲线（time active curve，TAC）均匀增加组患者5年生存率高达85%，而混合型及均匀减少组分别为47%和19%；而最小峰值时间（minimal time-to-peak,TTPmin)≤12.5 min与IDH野生型及高级别胶质瘤相关。基于动态18F-FET PET提取的TTP图像的放射组学可以在术前准确预测IDH野生型弥漫性星形细胞胶质瘤的TERTp突变状态[22]。由此可见18F-FET动态显像在预测分子病理相关的Gd阴性胶质瘤分期及预后方面有着独特的优势。

3 胆碱类正电子显像剂

胆碱为一种膜磷脂前体，是构成细胞膜的主要成分。由于肿瘤细胞异常增殖，其含量在脑肿瘤中会增加，而在正常脑组织中含量低，因此被11C或18F标记后用于研究原发性脑瘤[23]。11C-胆碱（11C-choline,11C-CHO）主要用于识别低级别胶质瘤和脑膜瘤[24]。KIRIENKO等[25]认为11C-CHO结合MRI能更准确描绘肿瘤体积，且病灶的肿瘤与白质摄取比在低、高级别脑胶质瘤中有明显差异，但在非肿瘤病灶和低级别脑胶质瘤中无明显差异。而近期研究认为其摄取率与肿瘤分级并无明显相关性[26]。一项荟萃分析表明11C-CHO显像在识别脑胶质瘤放射性坏死及肿瘤复发方面具有很高的诊断准确性，AUC为0.9170（95%CI：0.8504～0.9836）[27]。18F-氟代胆碱（18F-Fluorocholine,18F-FCH）获得的SUVmean是脑胶质瘤患者OS及PFS独立预测因子[28]。

4 核苷酸类正电子显像剂

18F-3'-氟-3'-脱氧胸苷（18F-3'-fluoro-3'-deoxythymidine,18F-FLT）是一种18F标记的嘧啶类似物，被胸苷激酶-1（TK1）磷酸化后留在细胞内而成像，氟脱氧胸苷的摄取反映细胞增殖情况。由于正常脑组织摄取氟脱氧胸苷较低，能够更好的突出病灶，因此被认为是脑胶质瘤的理想示踪剂。氟脱氧胸苷显像已被用于脑胶质瘤分级，且在预测病灶残存和复发方面优于氟脱氧葡萄糖和MRI[20]。18F-FLT鉴别Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的能力较高，但对低级别胶质瘤价值不大[29]，这可能与低级别瘤细胞增殖相对不活跃有关。与11CMET、18F-FDG和增强MRI相比，18F-FLT可显示更大的肿瘤体积，有助于补充肿瘤负荷程度，利于病灶的完全切除[30-31]。然而，18F-FLT摄取不仅反映了增殖肿瘤细胞对氟脱氧胸苷的捕获，还反映了血脑屏障的破坏，结果是无法准确区分阳性或假阳性肿瘤进展区域。炎症修复时血流和细胞增殖也会增加，引起氟脱氧胸苷摄取增高导致假阳性的发生[32]。因此，18F-FLT鉴别肿瘤进展较为局限，且难以区分低级别胶质瘤与炎性病变。

5 乏氧类正电子显像剂

18F-氟咪索硝唑（18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO）是最常见的检测肿瘤乏氧的高特异性、高灵敏度显像剂。当18F-FMISO进入缺氧细胞时，其2-硝基咪唑代谢物与细胞内富含硫醇的蛋白质不可逆结合滞留于乏氧组织中而成像[33]。肿瘤乏氧是恶性肿瘤快速生长与血管生成紊乱之间供给失衡的结果，是肿瘤侵袭的决定因素。BEKAERT等[34]通过对33名脑胶质瘤患者前瞻性研究发现FMISO摄取组血管生物标志物（VEGF、Ang2、rCBV）高表达，表明乏氧与血管生成相关；该结果还显示FMISO几乎在所有胶质母细胞瘤中高摄取，在预后方面未摄取FMISO组比摄取组生存时间更长。HIRATA[35]等亦发现18F-FMISO摄取仅发生在IV级胶质瘤中，在低级别胶质瘤（IV级以下）中无显著摄取；与18F-FDG相比，敏感性相当，特异性却明显增高（100%VS.66%）。一些研究报告了类似的结果并强调成像时间对脑胶质瘤分级的重要性：4 h成像仅显示缺氧区；而2 h成像可以反映有无缺氧的血流变化[36]。然而，18F-FMISO显像也有其局限性：检查时间偏长、分辨率较低、连续扫描时显像结果多变。

6 其他新型正电子显像剂

近年，针对肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）不同组分为靶点的成像成为研究热点。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,RGD）是一种靶向整合素avβ3受体的新型显像剂，可反映新生肿瘤血管生成并指导靶向生物治疗及疗效评价。基于RGD的示踪剂能与胶质瘤细胞特异结合，有利于准确勾画肿瘤边缘，且在鉴别炎症与肿瘤、胶质瘤分级方面较优[37]。68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activating protein inhibitor,FAPI）是目前极具前景的广谱肿瘤显像剂。RÖHRICH等[38]证实Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤患者高摄取68Ga-FAPI，其摄取与脑血容量（CBV）呈中度相关，而与细胞数量无关。FAPI-PET对胶质瘤肿瘤体积的勾画较MRI更为精准[39]。在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）成像中，靶向转位蛋白18kDa（TSPO）的示踪剂11C-PK11195已成功用于胶质瘤成像，18F-DPA-714与其他PET示踪剂或MRI等成像结合在临床前胶质瘤模型中暂露头角[40]。

此外，用于前列腺、神经内分泌肿瘤的显像剂在脑肿瘤显像中也有意外收获，如68Ga-PSMA在鉴别高、低级别胶质瘤方面较18F-FDG更优[41]；生长抑素受体（SSTR）在25%的胶质瘤中有表达，在一些尝试性的肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT）中，仍有部分患者获益[42]。

7 结语

综上所述，正电子显像技术的发展为脑胶质瘤的检测提供了很多新的途径，在其诊断、分级及预后判断方面有着重要价值，且各具特点，又存有不足。临床中如何选择合适的显像剂，不仅可以提高对脑胶质瘤的诊断效能，还能为个性化治疗提供前提。随着分子探针的研发与改进，实现PET/CT/MRI多模态影像技术叠加及多种显像剂的联合，将有助于深入认识脑胶质瘤，核素分子显像在该领域中的应用未来可期。