视神经脊髓炎谱系疾病相关极后区综合征临床研究☆

李世娇官诗萍姚焰坤郑金瓯余璐

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种免疫介导的中枢系统炎性脱髓鞘疾病，视神经炎及急性横贯性脊髓炎等核心症状已被临床所熟知[1-2]。而极后区综合征（area postrema syndrome，APS）作为核心症状之一，以原因不明性的顽固性呃逆和/或持续性的恶心、呕吐为主要特点[3-4]，临床相对少见且症状缺乏神经系统特异性，临床以首发或早期孤立症状出现时，易被漏诊，或误诊为消化系统等非神经系统疾病。水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗体是NMODS最主要和重要的致病因素和生物标志物，极后区为其主要损伤的部位。目前，有关APS临床特征尚缺乏较大样本研究，而其AQP4抗体阳性和阴性患者临床特征有无差异亦尚未明晰。本文对APS患者临床资料进行分析，以提升对APS的认知，降低漏诊及误诊风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续纳入2016年4月至2020年12月广西医科大学第一附属医院神经内科收治并随访的诊断为NMOSD相关极后区综合征患者。入组标准：①符合2021年版NMOSD诊断标准[4]；②以原因不明性的顽固性呃逆和/或持续性的恶心、呕吐症状为首发或早期主要症状；③均接受头部和脊髓磁共振（3.0 T）检查，并进行基于细胞底物检测法（cytometric bead array,CBA）的血液和脑脊液脱髓鞘抗体4项检查（包括AQP4抗体、MOG抗体、MAP抗体、GFAP抗体）。排除标准：①患有其他中枢神经系统脱髓鞘病（如多发性硬化和MOG抗体相关疾病等）；②病情恶化提示肿瘤和副肿瘤综合征；③合并可出现恶心、呕吐、呃逆症状的内外科系统疾病；④影像学不支持NMOSD。本研究经伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 研究分组和方法 根据AQP4抗体检测结果将患者分为AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组。收集各组性别、年龄、既往病史、临床表现、合并症、血液和脑脊液检查、影像学表现、治疗方案、预后和随访等资料并进行回顾性分析，以疾病复发为临床随访终点。使用扩展残疾状况评分（extended disability status score，EDSS）对神经功能进行评价（总分10分，分数越高，生活质量越差）。本研究疾病高峰期定义为患者主观症状描述和神经系统检查体征等临床表现最严重的时间点；缓解期定义为急性期症状经治疗改善或自然改善的时间点。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计学分析，计数资料采用构成比描述，两组间率的比较采用χ2检验；偏态分布计量资料以中位数和四分位数[M(QL,QU)]描述，两组间的比较采用两独立样本的Mann-WhitneyU检验；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般信息 共纳入诊断为NMOSD的APS患者41例，其中AQP4阳性32例（78.05%），阴性9例（21.95%）；年龄 45.0（31.5,53.5）岁；女性患者AQP4抗体阳性31例（96.9%），阴性8例（88.9%）。随访6～48个月[40.5（28.5,45.8）个月]。

2.2 临床特征

2.2.1 临床症状 AQP4抗体阳性和阴性首次发病为孤立极后区症状的比例分别为50.00%（16/32）和11.11%（1/9），差异有统计学意义（P=0.039）；两组在合并视神经症状、脊髓症状、大脑与间脑症状上无统计学差异（P＞0.05）。18例（18/41,43.90%）患者首诊科室为消化内科，其中AQP4抗体阳性和阴性组分别有16例（16/32，50.00%）和2例（2/9，22.22%），差异无统计学意义（P=0.27）。见表1。

2.2.2 MRI AQP4抗体阳性组96.88%（31/32）和所有阴性组均可见延髓背侧、第四脑室底后区的延髓极后区病变，两组合并脑室周边（丘脑、中脑导水管、第三和第四脑室），视神经病变，脊髓内病变比例详见表1。各受累部位在两组间的比较无统计学差异（P＞0.05）。图1为本研究APS患者典型MRI改变：1例AQP4抗体阴性患者可见头颅轴位左侧延髓背侧（A）和第三脑室旁（B）flair高信号灶；1例阴性患者，可见第四脑室底部腹侧（C）以及第三脑室和中脑导水管周边（D）flair序列高信号灶；1例AQP4抗体阳性患者，颈髓矢状位可见线样延髓征伴延髓下段至高位颈髓的斑片状长T2信号灶；另1例阳性患者，头颅矢状位见脑桥下段腹侧及延髓点线样（F）和右侧视神经内不均匀小片状（G）长T2信号灶；1例AQP4抗体阳性患者，颈髓和胸髓的矢状位显示线样延髓征伴颈髓（H）以及胸髓（I）斑片状长T2信号，并局部脊髓肿胀、增粗。

图1 以极后区综合征为首发或早期主要症状的AQP4抗体阳性和阴性的视神经脊髓炎谱系疾病患者典型MRI表现

表1 AQP4抗体阳性和阴性极后区综合征患者临床特征比较

2.3 实验室检查 所有患者血和脑脊液脱髓鞘抗体4项检查提示MOG抗体、MAP抗体、GFAP抗体均为阴性。AQP4抗体阳性和阴性患者脑脊液压力、脑脊液有核细胞数和蛋白无统计学差异（P＞0.05），见表2。AQP4抗体阳性组43.75%和阴性组44.44%的自身抗体异常，表现为抗核抗体（IgG型）、抗SSA抗体和抗Ro-52抗体中的1-3项阳性（见表2）。阳性组14例自身抗体异常中，1例合并干燥综合症，1例合并亚临床甲状腺功能亢进症，8例经专科检查不满足相关抗体疾病诊断，4例未完善相关专科检查；阴性组4例自身抗体异常患者经专科检查均不满足相关抗体疾病诊断。

表2 AQP4抗体阳性和阴性极后区综合征患者实验室检查结果比较

2.4 治疗与预后 根据2021年中国MNOSD治疗指南[4]，本研究的治疗方案包括：方案一，单独糖皮质激素（甲泼尼龙，以下简称“激素”）冲击并序贯减量；方案二，激素冲击联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）治疗，使用硫唑嘌呤的患者用药前均完善硫唑嘌呤基因检测；方案三，激素联合丙种球蛋白冲击[0.4 g·（kg·d）-1]治疗。41例患者均无激素使用禁忌而于急性期方案一治疗；确定NMOSD诊断，且急性期无明显感染和其他使用免疫抑制剂禁忌的患者，在知情同意后使用方案二治疗；部分患者首轮激素冲击治疗效果不明显，或合并肺炎、低蛋白血症和电解质紊乱的患者，使用方案三治疗。阳性组和阴性组中三个方案的使用比例和治疗有效率详见表3。两组研究在治疗方案选择和有效率的差异无统计学意义（P＞0.05）。

EDSS评分显示：AQP4抗体阳性组和阴性组疾病高峰期EDSS评分分别为4.0（1.5,5.0）和3.0（1.0,4.5）分，免疫治疗1个月后缓解期EDSS评分分别为3.0（0.5,3.5）和1.5（0.5,2.5）分，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；但两组高峰期和缓解期的EDSS差[AQP4抗体阳性组1.0（1.0,1.5），AQP4抗体阴性组1.5（0.5,2.0），P=0.032]有统计学意义。经6～48个月随访[40.5（28.50,45.75）月]，阳性组有 8例（8/32，25.00%）复发，阴性组有2例（2/9，22.22%）复发，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 AQP4抗体阳性和阴性极后区综合征患者治疗及预后比较

3 讨论

AQP4主要表达于大脑星型胶质细胞足突、室管膜的基底外侧膜、脑干血管膜中心区、脊髓和视神经，主要参与脑细胞与血液、脑细胞与脑脊液之间的渗透压调节[5-8]。极后区为AQP4的高表达区域，容易受到AQP4抗体的攻击而使延髓及其邻近的孤束核、疑核等极后区重要结构受损，导致恶心、呕吐和呃逆等临床症状。

本研究APS患者的AQP4抗体阳性率为78.05%，女：男=31：1，与既往NMODS的研究结果相似[9]。本研究中AQP4抗体阳性患者半数以恶心呕吐/呃逆为首发症状，显著高于阴性患者。而这些患者均首诊于消化内科，并在2～20周（中位数为8.7周）后出现视神经炎、脊髓炎症状而病情恶化；最终通过AQP4抗体检测阳性及MRI发现极后区病变确诊。9例AQP4抗体阴性患者中1例为首发孤立APS症状，排除其他疾病后，通过MRI检查发现极后区病变而确诊。因此，发病为孤立极后区症状的患者，如早期出现①恶心呕吐/呃逆合并视神经炎、脊髓炎症状；②顽固性呃逆和/或持续性的恶心、呕吐症状，排除消化道疾病；③以上2种情况时，均提示应进一步完善头颅MRI及AQP4抗体检查以协助诊断。

值得注意的是，本研究1例APS患者首诊时颅内MRI未见病灶，通过多次AQP4抗体检测出现阳性后确诊。这可能与做MRI距发病的时间短，病灶小而MRI分辨率有限有关。已发现AQP4抗体和MRI的极后区病灶具有可逆性[10]。两者联合检查的阳性率高于单一使用血清AQP4抗体检测或MRI检查[11]，因此联合检测有望提高APS的诊断率。除极后区病变外，本研究的AQP4抗体阴性较阳性患者更易出现MRI脑室周边病变，而阳性患者更易发现脊髓内病变[12]。既往研究发现脑脊液或血液中AQP4抗体滴度与颅内病灶或脊髓病灶广泛程度有线性关系[7,13-14]，但AQP4抗体阴性者中枢神经系统影像学改变尚无独立研究，本研究发现有待进一步验证。

此外，本研究发现部分AQP4抗体阳性及阴性患者合并自身抗体异常。有研究发现，AQP5在合并视神经疾病的干燥综合症患者唇腺组织中的异常表达高于一般干燥综合症患者，而AQP5抗体和AQP4抗体有50%共同序列，因此免疫系统可能攻击这个共同序列[15]。故建议APS患者均应完善自身抗体检查，必要时请专科会诊，以防漏诊。

治疗上，本研究无论AQP4抗体阳性还是阴性患者，对糖皮质激素治疗均较敏感。糖皮质激素除了通过抗炎作用改善神经功能外，还与抑制非特异性免疫所造成的延髓-脊髓-体液免疫损害，延缓脱髓鞘病变的进程有关[13]。AQP4阳性及阴性患者予激素联合免疫抑制剂治疗也有较高的有效率，免疫抑制剂可清除患者体内B细胞达到阻止疾病进展[11]；除硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫药物外，丙种球蛋白作为一种免疫球蛋白，亦可干扰抗体的激活、减少抗体的合成、中断免疫反应[15]。

既往研究提示了颅内病灶及脊髓节病灶与脑脊液及血液中AQP4抗体滴度线性关系，故ASP的症状轻重与AQP4抗体滴度可能也存在相关性。本研究通过EDSS评分为此提供了一定的证据，即AQP4阳性患者入院时的症状多重于阴性患者，经免疫治疗后，阳性者症状改善亦差于阴性者。原因可能与阳性患者原抗体滴度高有关，经过免疫调节治疗，抗原-抗体结合的进程阻断有限，基础病情较重而恢复相对差。本研究随访还发现，无论是否存在AQP4抗体，APS患者均有较高的复发率。以上提示，APS一旦诊断，应立即启动免疫治疗[16]。大多数APS患者对糖皮质激素治疗效果好；同时早期使用免疫抑制剂有望延缓疾病进展。对于糖皮质激素反应差者，可使用丙种球蛋白冲击治疗，减少复发及病程恶化[17-18]。

综上所述，APS作为首发孤立或早期症状出现时常警示着NMOSD的发生，易因被忽视或误诊而延误诊治，而AQP4抗体阳性与较重的神经功能障碍和较差的恢复有关。故早期识别APS对NMOSD的早期诊治、减少患者致残率、提高患者生活质量尤为重要。考虑本研究存在地域局限性，样本量有限，对抗体滴度未作进一步分层分析，尚不能阐释APS的全部临床特点。多中心、大样本的前瞻性研究有助于对该疾病更为全面和客观的认识，从而为临床更为精准的治疗策略的制定提供有价值的依据。