VCP基因突变导致的语义性痴呆1例并文献复习

王梓铖，翟伟杰，魏春晓，孙 莉

语义性痴呆(semantic dementia，SD)也被称作语义型原发性进行性失语 (semantic variant primary progressive aphasia，svPPA)，属于额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)的一个亚型，其核心特征是命名障碍及单词理解缺陷[1～3]。SD病因尚不明确，通常是散发性的，只有大约5%有家族遗传史[4，5]。目前对于SD基因突变报道较少，主要包括TARDBP、C9orf72、GRN等基因突变[6，7]。多系统蛋白病(multisystem proteinopathy，MSP)是一种常染色体显性遗传、成人发病的疾病，可导致多种组织功能障碍，VCP突变基因是MSP相关致病基因，MSP患者中可出现额颞叶变性表型，这提示VCP基因突变可能在FTD以及SD的发病机制中具有重要作用[8，9]。本文首先报告了在1例单纯语义性痴呆患者中出现与MSP有关的VCP基因突变，并展开了病例探讨与文献复习。

1 临床资料

患者，女，54岁，初中文化，工人，因“语言理解困难、找词困难1年余”于2022年8月就诊于吉林大学第一医院门诊。患者于1 y前出现表达困难，对于不熟悉的物体描述困难，尤其是说不出物体的名字，反应迟钝、答非所问，语言理解及表达能力较前下降，症状逐渐加重，伴有性格淡漠，偏执，无明显活动困难，无幻觉，无震颤，无睡眠时大喊大叫。半年前于当地医院诊断为“认知障碍”，给予美金刚治疗，未见明显好转。近期睡眠、饮食、二便尚可，体重无明显变化。既往患高血压病5 y，否认糖尿病、脑血管病病史；否认吸烟、饮酒史。家族史：母亲肿瘤病史，父母及其余兄弟姐妹均无痴呆表现，子女体健。查体：BP 117/74 mmHg，患者神志清楚，淡漠，咽反射正常，伸舌居中，无舌肌萎缩，四肢肌力V级，双侧腱反射对称引出，肌张力正常，无肌肉萎缩，深浅感觉均未见异常。

门诊完善血常规、叶酸、B12、HIV抗体、梅毒抗体、甲状腺功能未见明显异常。APOE基因型为E3/E4型。头核磁提示左侧海马、颞叶萎缩(见图1)；正电子发射计算机断层显像(PET-CT)18F-FDG显像提示前扣带回、双侧前额叶左侧顶枕交界处、双侧颞叶、海马代谢减低，左侧较明显，18F-APN-1607显像提示双侧颞叶仅少量tau蛋白沉积，余大脑皮质未见tau蛋白异常沉积(见图2、图3)。神经心理量表：MMSE：4分；MES 21分；MOCA 3分；CDR 1分；ADL 21分；NPI 1分；失语量表评分(WAB)：①自发言语：信息量5分(共10分)；流畅度、语法能力和错语检查：3分(共10分)；②听觉理解：是非题：24分(共60分)；听词辨认：32分(共60分)；相继指令：34分(共80分)；③复述检查：88分(共100分)；④命名检查：物体命名：0分(共60分)；自发命名：0分(共20分)；完成句子：0分(共10分)；应答性命名：0分(共10分)。

图1 患者头部MRI T1加权相，可见左颞叶萎缩，两侧不对称

图2 (PET-CT)18F-FDG显像

图3 (PET-CT)18F-APN-1607显像

图4 基因检测结果

图5 患者VCP基因测序图。可见572位点存在突变

经患者及家属知情同意后，采集患者及患者妹妹EDTA全血5 ml于2022年9月6日送至浙江杭州祥音医学检验实验室，通过收集受检者血液的 DNA 样本为检测材料，对基因组DNA 进行打断，并制备文库，通过液相芯片方法对目标基因的外显子及邻近剪切区域的DNA 执行捕获和富集，最后再通过高通量测序平台进行变异检测。结果回报该患者存在VCP基因c.572G>A，p.Arg191Gln杂合错义突变，编码区第 572 号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致第 191号氨基酸由精氨酸变异为谷氨酰胺)(见图4、图5)。根据ACMG指南，该变异可评级为致病变异，VCP基因突变可导致MSP，可表现为包涵体肌病、Paget骨病、额颞叶变性等多种临床表型。患者妹妹未携带该位点的基因突变。

综上所述，患者为中老年女性，隐匿性起病，进行性加重。主要表现为语言理解障碍、命名障碍等语言障碍，伴有性格改变，结合患者头部影像学、神经心理量表、VCP基因结果，诊断为语义性痴呆。

2 讨 论

SD是以命名障碍及单词理解缺陷为核心特征的一种遗传变性病。由Arnold于1892年首次描述，并由Snowden于1989年首次提出语义性痴呆这一概念[10，11]。SD一般在55～77岁间发病，发病后通常存活 7～8 y[12]，首先表现出语言功能受损，主要是命名障碍及单词理解缺陷，复述能力和语言流畅度相对完好。早期可仅表现为低频词的理解困难，后逐渐出现命名障碍，对于常用词也存在理解困难，自发言语往往内容空洞，信息量少。在病程中后期，可出现脱抑制、易激惹、偏执等精神行为异常症状。部分患者还可出现视觉信息处理能力损害(如失认、情绪识别障碍)[13]。SD患者头部影像学特征为不对称的前颞叶萎缩，以左侧多见，临床表现上，左侧颞叶萎缩主要表现为单词理解和物体命名障碍，右侧颞叶萎缩则表现出物体和面孔的非语言识别障碍。随着病情进展，萎缩可从前颞叶扩展到后颞叶、下额叶、对侧颞叶[14，15]。在PET-CT的18F-FDG显像中，与其他FTLD亚型不同，SD患者通常以前颞叶代谢减低为主要特点[16]。根据2022年额颞叶变性中国专家共识，本例患者符合语义性痴呆诊断[2]。

SD属于FTLD的其中一种亚型，约占其中1/3[17]，FTLD中约30%的患者有明确的家族史，基因突变目前已有报道GRN、C9orf72、MAPT、TBK1几种常见变异以及VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS、SQSTM1、CHCHD10、OPTN、CCNF、TIA1等少见变异，具有明确基因突变患者中多数表现为行为变异型额颞叶痴呆 (behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD)[18]。与此相比，SD人群中只有大约5%有家族遗传史，目前已发现基因突变主要为TARDBP、C9orf72、GRN等[4～7]。VCP基因主要参与表达含缬酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP)，VCP是一种广泛表达的，与多种细胞活性相关的ATP酶，参与泛素-蛋白酶体系统的蛋白质降解、自噬调节、溶酶体清除、转录因子加工等多种细胞内过程[19]。VCP基因突变可导致多系统蛋白病(VCP-MSP)，VCP-MSP是一种常染色体显性遗传、成人发病的疾病，可导致多种组织功能障碍的神经退行性疾病，临床表型可包括包涵体肌病(90%)、Paget骨病(40%)、额颞叶变性(30%)、肌萎缩侧索硬化症(10%)、帕金森综合征(3%)、阿尔茨海默病(1%)及其他罕见表型，多种临床表型可伴随出现，早期亦有研究者将包涵体肌病，伴早发性Paget骨病和额颞叶痴呆归为同一综合征(IBMPFD)[8，9，20]。研究报道，90.7%的VCP-MSP患者以肌肉无力为首发症状，50%的VCP-MSP患者以对称性下肢无力首发，仅0.4%的VCP-MSP患者以认知障碍起病[21]。本例患者以语言障碍为主要表现，尚无肌肉无力表现，属于比较少见类型。

从病理角度，目前认为造成SD的原因是因为TDP-43的异常。TDP-43是一种可以在细胞核和细胞质中穿梭、生理条件下主要在细胞核内表达的蛋白，优先在核内发挥转录水平调控、剪切以及稳定mRNA等功能。而病理条件下，TDP-43在细胞核内表达减少，TDP-43的核内神经功能缺失，同时TDP-43在细胞质内聚集增多，并产生过度磷酸化、泛素化，胞质中的TDP-43会裂解成不溶的小片段进而更容易在胞质聚集，这些异常聚集的TDP-43可导致细胞毒性的产生，而TDP-43核内神经功能缺少及胞质异常聚集则可能进一步导致神经元发生退行性变[22，23]。Spinelli等人通过尸检及影像学发现TDP-43异常与SD患者的前颞叶萎缩有关。除TDP-43异常外，约17%的SD表现为病理性tau蛋白沉积[24]。目前研究认为，VCP基因突变与神经元内TDP-43异常具有相关性。Guyant-Maréchal及Matsubara等人通过尸检发现，VCP基因突变的FTLD及ALS患者神经元中存在异常聚集的或磷酸化的TDP-43蛋白[25，26]。Wani通过动物实验证实VCP基因突变可导致自噬体-溶酶体功能障碍、TDP-43蛋白在细胞质中异常聚集、皮质脑萎缩、行为学改变，但VCP基因突变是否通过自噬体-溶酶体功能障碍参与TDP-43病理过程仍需进一步研究[27]。

综上所述，这是一例在单纯语义性痴呆患者中发现MSP相关致病基因VCP基因突变的个案，但今后是否出现其余VCP-MSP相关临床表型仍有待进一步随访观察。这也表明VCP基因很可能在SD发病机制中具有重要意义，并进一步支持了TDP-43异常在SD病理过程中的作用。