以精神行为异常起病的肝豆状核变性临床分析及文献复习

解冰川，王文婷，申致远，鲍军强，仇福成，田书娟，丁 岩

WD为常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因 ATP7B定位于13号染色体长臂(13ql4.3)，当ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白对铜的转运功能障碍时，铜在肝脏过量沉积，导致肝细胞损伤、肝脏脂肪变性，铜还可激活肝星状细胞，加速肝纤维化进程网。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节以及肠道等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，引起相应的临床表现。典型的病例诊断不难，但是临床上会遇到不典型的病例，会给诊断带来了挑战。本文报道1例以精神行为异常起病的WD，发病年龄为16岁，分析其发病及诊疗经过，并行相关文献回顾。

1 病例资料

患者，女，24岁，主因间断发呆、自笑8 y，步态不稳1 w入院。患者8 y前无明显诱因出现间断发呆，自笑，上课注意力不集中，偶有双手震颤(情绪激动时明显)，跑步及体育方面未受累及，但学习成绩下降，遂辍学在家，生活、社交一般，能帮忙家务，未重视干预。2 y前病情波动，凭空听到有声音吓唬自己、骂自己，感觉有人威胁自己，跟踪、监视自己，为此心情差，烦躁，头痛、头昏。2 m前上述症状加重，间断听到一个男性声音命令自己做事情，为此紧张、恐惧，家属发现患者经常发呆、自言自语、自笑、寡言少语，不出门、不见人，睡眠不规律，就诊于当地精神病医院，考虑“精神分裂症”，给与“帕利哌酮缓释片，奥沙西泮”，患者自语、自笑症状减轻。1 w前，加量“帕利哌酮缓释片6 mg，1/d”，患者开始出现双手震颤加重，伴有步态不稳，言语不利，饮水呛咳，遂来我院就诊。既往2～3 y前曾“一氧化碳中毒(CO)”，当时无昏迷，具体不详。无家族史。

查体：发育正常，营养中等，心肺腹查体未见明显异常，双足可见足癣，神志清楚，构音障碍，高级智能粗测正常，眼动及瞳孔正常，示齿不偏，伸舌居中，四肢肌力4+级，肌张力偏高，可见双手意向性震颤，双侧指鼻试验欠稳准，双侧Chaddock征阳性，步态不稳，四肢腱反射正常，感觉系统未见异常。实验室检查：尿潜血2+、血便常规未见异常、凝血：PT 13.2 s，TT 18.8 s。肝功能未见异常，肾功能：肌酐77.2 μmol/L，血清维生素 B12：160 pg/ml，同型半胱氨酸19.15 μmol/L，激素水平、免疫学指标及脑脊液常规、生化、细胞学未见异常。

影像学检查：头部MR 双侧小脑半球、双侧桥臂、脑桥、中脑、双侧丘脑及岛叶对称性异常信号，左侧额叶皮质下异常信号，可疑Wernicke脑病；增强核磁共振未见异常强化。磁敏感成像(MRS)未见异常。

图1 头部核磁共振T1像：全脑萎缩，脑干、双侧丘脑、壳核长T1信号

图2 头部核磁共振T2像：可见双侧小脑齿状核、脑桥、双侧丘脑长T2信号

图3 头部核磁共振FLAIR：中脑、双侧桥臂、脑桥、双侧丘脑对称性高信号，伴双侧壳核轻度高信号

其他影像、超声检查：经胸超声心动图：三尖瓣轻度返流；甲状腺超声提示：甲状腺多发胶质囊肿(TI-RADS 2级)；腹部超声提示：肝实质回声欠均匀；妇科超声提示：子宫未见明显异常；胸部CT未见异常。电生理检查：四肢神经传导速度未见异常，双下肢体感诱发电位未见异常，听性脑干反应未见异常，脑电图正常，事件相关电位P300潜伏期未见明显异常。认知评测：MMSE26分，MOCA17分。定位诊断：双手震颤，面部表情少，肌张力增高定位于锥体外系；共济失调定位于小脑及联系纤维；精神症状、轻度认知受损定位于颞叶甚至全脑皮质；双侧病理征阳性定位于双侧锥体束；结合患者头部核磁共振定位于皮质、双侧丘脑、基底节区、中脑、脑桥及双侧小脑半球。

定性诊断：首先想到常见疾病，代谢中毒类疾病：(1)中毒：如药物、重金属中毒？但与病史不符，无全身中毒症状：肝功能异常、脱发等。患者虽既往有CO中毒史，还要考虑CO中毒迟发脑病可能，但该患者病史8 y，不支持该病，首先排除。(2)代谢性脑病—Wernicke脑病：患者无饮酒、营养不良、胃部疾患等可引起维生素B1缺乏的基础疾病，且患者头部核磁共振病灶未累及乳头体，予以排除。此外，还要考虑遗传代谢病可能，其中线粒体脑病-Leigh 病变主要累及脑干、基底节及丘脑部位。累及丘脑中以背侧丘脑内侧近第三脑室最多见，双侧对称的壳核受累是必备的特征，尾状核、苍白球及丘脑可同时受累，但该患者核磁共振波普分析无乳酸峰，血乳酸不高，最后完善线粒体基因检测阴性，予以排除。

“抽丝剥茧，揭开真相”，重新审查病历、诊治疑点，寻找疏漏。核磁+凝血异常+尿潜血+可能骨质受累+皮肤干燥+病史、体征(16岁起病，认知、精神高级智能症状，震颤、肌张力障碍等锥体外系症状，合并共济失调、锥体束受损体征)=累及全身多系统的代谢性疾病，我们考虑到了以下疾病：(1)钙磷代谢疾病：肾衰竭、甲状旁腺功能障碍疾病；(2)铁代谢疾病：脑组织铁沉积神经变性病；(3)同型半胱氨酸代谢障碍疾病：甲基丙二酸血症；(4)血氨代谢异常：肝硬化、肝性脑病、高氨血症；(5)铜代谢疾病：肝豆状核变性。钙沉积特有的颅内表现为双侧基底节区钙化，铁沉积为苍白球T2低信号(虎眼征)，该患者血叶酸及维生素B12均正常，同型半胱氨酸轻度升高，故不支持前3类代谢性疾病。患者肝脏彩超虽然轻度异常，但肝功能正常，且患者不符合肝性脑病临床表现，最终我们锁定了肝豆状核变性。

进一步完善相关检查：血铜蓝蛋白<3 mg/dl，裂隙灯下可见K-F环。基因检测：基因ATP7B-13号染色体：52539170核苷酸改变c.1708-基因检测结果发现患者存在3个ATP7B基因杂合变异。变异c.1708-1G>C为剪切突变，根据ACMG指南评级规则判定该变异为“致病”(PVS1+PM2+PM3-Supporting)；变异c.2659delG(p.A887fs*14)为移码突变，导致蛋白合成提前终止，根据ACMG指南评级规则判定该变异为“可能致病”(PVS1+PM2)；变异c.1168A>G p.I390V为错义突变，导致390位置氨基酸由异亮氨酸改变为缬氨酸，根据ACMG指南评级规则判定该变异为“不确定”(PM1+PM2+PM3-Supporting)。

入院后首先考虑患者运动症状(饮水呛咳、步态不稳、震颤)与加量抗精神病药有关，给予减量帕利哌酮缓释片至3 mg/d，盐酸苯海索1 mg，3/d对症治疗。患者上述运动症状逐渐好转。后给予青霉素皮试阴性后加用“青霉胺750 mg/d”，患者无明显不良反应。

2 讨 论

WD因ATP7B基因[1，2]突变导致铜代谢障碍，进而沉积于肝脏、神经系统甚至全身引起相应临床症状。WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，发病年龄<10岁的患者多以肝病症状首发。WD除可引起肝脏、眼睛病变外，神经精神表现多为：肌张力障碍、震颤、精神行为异常(精神行为异常是最常见的表现，还可有人格改变、抑郁、焦虑和认知变化。青少年患者精神行为异常，可表现为学习能力下降、情绪波动等，容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆)，其他系统性病变：溶血贫血；骨关节损伤可表现为骨质疏松症、骨软化症、自发性骨折、佝偻病、剥脱性骨软骨炎、髌骨软骨软化症以及膝盖和手腕的退行性关节炎等；肾损伤以肾小管损伤为主，可表现为镜下血尿和肾结石；此外，还可以引起心肌炎、心律失常等心脏损伤，女性闭经、流产，男性乳房发育、睾丸萎缩、甲状旁腺功能减退、胰腺炎等内分泌异常。

WD可分为肝型(肝功能异常)和脑型(神经精神症状)、混合型，<10岁儿童多见于肝型[3]，本患者16岁起病，以神经精神症状起病，文献报道[4]，神经系统症状的发展较比肝病症状早大约10 y。因此该患者出现临床症状时，肝功能正常，其早期表现为不典型症状：精神行为异常，故未被家长重视，未行影像学检查。直到患者出现幻听，家属方开始带患者就诊，又因其不典型的核磁共振表现未第一时间确诊。经典WD影像学表现为：主要累及豆状核(壳核及苍白球)与尾状核，其次为丘脑、中脑(红核、黑质)、脑桥、小脑齿状核等，呈双侧对称性分布，常见的MRI表现为两侧豆状核对称性T1WI低信号、T2WI高信号。依据受累基底节区神经核团的不同，可分别表现为“啄木鸟”、“八字”、“双八字”“展翅蝴蝶”样改变征象。该患者核磁主要累及双侧小脑半球、双侧桥臂、脑桥、中脑、双侧丘脑，壳核受累相对轻，故被放射科医师考虑Wernicke脑病，但Wernicke脑病多累及乳头体，本患者未累及乳头体，且无维生素B1缺乏病史，首先临床排除。其次，遗传代谢病还考虑到有无线粒体脑病-Leigh病，该病和WD影像学很难鉴别，但最终通过K-F环及铜蓝蛋白、基因检测排除。Bandmann等[5]对56个WD影像学进行分析，典型的“八字征”表现仅14.3%被检测到，而中脑顶盖高信号(75%)、脑桥中央髓鞘溶解样异常(62.5%)，以及基底节、丘脑和脑干的并发信号改变(55.3%)。而且WD的临床症状多样化，谢银银[6]报道1例以癫痫为首发症状的肝豆状核变性，而核磁共振显示病灶仅位于双侧尾状核头部。熊泽辉[7]报道1例以言语缓慢起病损伤丘脑及脑干的WD。所以WD被称为“万能模仿者”[8]，该病早期极容易被误诊。关于WD精神症状治疗，WD对精神病药物的不良反应特别敏感，更容易出现锥体外系反应(EPS)，推荐使用喹硫平，因为喹硫平对锥体外系反应(extra pyramidal symptoms，EPS)的风险相对较低[9]；帕利哌酮的优点是不经过显著的肝脏代谢，对肝功能较差的患者耐受性良好，但其发生EPS的风险较高[10]，本患者加量帕利哌酮后出现震颤加重，饮水呛咳，考虑为EPS。

所以，通过该病例的学习，临床上遇到不明原因精神障碍起病的患者，应考虑遗传代谢病可能，积极行头部核磁共振检查，如发现双侧丘脑、壳核、脑干、小脑对称性病变，要考虑WD可能，积极完善K-F环及血铜蓝蛋白检测，如早期确诊，早期驱铜治疗，患者可能会过上基本上正常的生活和正常的预期寿命。但当诊断延迟1～6 m时，只有约1/5的患者获得了良好的结果和非常轻微的残疾[11]。