中枢神经系统曲霉菌感染相关脑梗死病例1例报告

林彩秀，杨 卉，张 灏

中枢神经系统(central nervous system，CNS)真菌感染多发生于免疫缺陷的患者，在免疫功能正常人群中相对少见。CNS真菌感染的临床表现常无特异性，常见症状包括头痛、发热、精神状态改变、局灶性神经功能缺损、癫痫等，仅通过临床表现及影像检查表现容易误诊、漏诊[1]。本文报道1例免疫功能正常的年轻女性出现反复脑梗死伴有发热，经脑脊液高通量测序证实存在CNS曲霉菌感染，临床罕见，我们在此分享此病例以增加对CNS曲霉菌感染的认识。

1 病例资料

患者，女性，35岁，急性起病，因“左侧肢体无力伴发热4 d” 2020年8月7日入住我院神经内科。患者入院4 d前无明显诱因下出现左侧肢体无力，步态不稳，言语含糊，伴发热，最高38.3 ℃，无畏寒寒战，并感全脑持续性胀痛，程度不剧，无恶心呕吐，在家休息后无好转，遂来我院就诊。

既往史：患者2013年11月曾因头痛头晕发现左侧前颅底、额叶占位性病变(见图1A～图1D)，术后病理提示“真菌性肉芽肿、隐球菌考虑”，术后查脑脊液常规生化正常，培养无阳性真菌培养结果，予伏立康唑抗真菌治疗3 m。术后5 m(2014年4月)，患者因头痛呕吐就诊，查头部CT考虑急性脑积水，立即予行左侧三角区侧脑室-腹腔分流术，出院后患者继续伏立康唑胶囊抗真菌治疗，疗程约3～4 m停药；2015年7月，患者因左侧面部麻木就诊，查头部MRI增强提示：左侧额叶软化灶，对比2013年12月30日MR老片无明显异常强化灶，左侧海绵窦旁占位性病变，真菌性病变复发可能(见图2A)，予伏立康唑治疗后患者左侧面部麻木好转，3 m后(2015年10月)复查头部MRI增强对比前片(2015年7月)MRI，左侧海绵窦旁未见明显占位病变(见图2B)，提示抗真菌治疗有效，考虑难治性隐球菌病，延长抗真菌治疗总疗程约9 m。随后患者定期复查，至2017年，患者再次出现头痛头晕、发热，服用氟立康唑症状迅速好转，后因恶心呕吐自行停药。患者否认高血压、糖尿病及家族史，否认抽烟酗酒。

左侧额底部结节样异常信号灶，强化均匀，病变周围环绕聚集呈簇的点状、小结节状强化信号，呈环礁样改变。左侧筛窦内充满软组织影，病灶伴异常强化，强化程度与颅内深部病变一致(图D红色箭头)

2015年7月头部核磁共振增强提示左侧海绵窦区占位性病变，并有左侧筛窦内异常信号影(A)；经氟立康唑治疗后，2015年10月复查头部MRI，左侧海绵窦区占位性病变消失，左侧筛窦内病灶缩小(B)

入院查体：体温37.9 ℃，神清，言语稍含糊，双侧瞳孔0.3 cm，对光反射灵敏，眼球活动自如，无视野缺损，瞳孔等大同圆，无眼睑下垂，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5级，左侧偏身浅感觉减退，左侧病理征阳性、右侧阴性。颈无抵抗，克氏征、布氏征阴性；内科查体无殊。

辅助检查：血液常规、生化、免疫功能、自身抗体、血管炎抗体、抗磷脂抗体、肿瘤指标、甲状腺功能均无殊；血液侵袭性真菌感染G+GM试验阴性；血液隐球菌抗原检测阴性；头部MRI增强提示右侧脑干长T1长T2，DWI弥散受限，ADC低信号；左侧额叶、颞叶软化灶；左侧侧脑室前角、体部局部脑室壁粘连伴脑积水表现(见图3A、图3B)。患者肺部CT、心超、心电图、头颈部CTA均无异常(见图3C)；腰椎穿刺提示脑脊液压力130 mmH2O，无色透明，潘氏试验+，脑脊液红细胞5/μl，脑脊液有核细胞 105/μl，中性粒细胞3%，淋巴细胞93%，单核细胞4%；蛋白69.90 mg/dl，葡萄糖及氯化物正常；住院期间3次复查脑脊液隐球菌抗原检测均为阴性，培养无细菌、真菌生长；2020年8月25日送脑脊液至华大基因进行微生物高通量测序，提示曲霉菌属感染(脑脊液拷贝数430，血液拷贝数18)。

患者2020年8月20日头部核磁共振提示右侧脑桥T2高信号(A)，弥散受限(B)；头部血管增强未见明显异常(C)；右侧蝶窦区T2高信号伴强化(A和D)；T2序列可见右侧鼻甲增厚、右侧上颌窦内高信号影(E)；2021年头部CT示右侧小脑低密度影(F)

治疗上，入院初时考虑患者为隐球菌感染复发，我们曾使用两性霉素B静滴缓慢加量进行抗真菌治疗，用药10余天患者出现严重且顽固的低钾血症，无奈停用，考虑曲霉菌感染后重新使用氟立康唑。患者出院时，无发热，肌力基本恢复正常；嘱出院后继续氟立康唑抗真菌治疗。出院后1 m复查腰穿提示：脑脊液有核细胞30/μl，中性粒细胞15%，淋巴细胞80%，蛋白55 mg/dl，葡萄糖及氯化物正常，提示抗真菌有效。

患者出院后继续用药2 m余自行停药，出院7 m后(2021年4月)，患者再次因发热头晕伴步态不稳入院，查体发现患者言语含糊，左侧上肢肌力4级，左下肢肌力5-级，右侧肢体肌力5级，左巴氏征(+)、右侧巴氏征(-)，共济失调步态，头部CT提示右侧小脑低密度区，梗死考虑(见图3F)。患者无脑梗死相关危险因素，但1 y来反复出现脑梗死，并且伴有发热症状，病因上考虑曲霉菌感染相关，遂再次予氟立康唑口服治疗，此次出院时患者左侧肢体活动不利，左侧上肢肌力4级，左下肢肌力5-级。

2 讨 论

此例患者2013年因头痛发现颅内占位，病理报告提示隐球菌性可能，该患者经手术联合氟立康唑治疗后患者症状迅速好转，脑脊液检查未见异常，提示氟立康唑治疗有效。术后18 m患者出现面部麻木症状，MRI提示左侧海绵窦旁病灶复发，当时考虑难治性隐球菌病，抗真菌治疗后患者颅内病灶很快转阴。我们在患者复发后延长抗真菌疗程至9 m，但在停药1 y后患者再次出现头痛发热，重新使用抗真菌治疗则头痛发热好转，说明患者颅内始终有真菌活跃。患者2020年突发右侧脑干梗死并伴有发热，结合患者既往隐球菌感染病史，我们起初怀疑为隐球菌感染相关，并多次进行脑脊液隐球菌抗原检测及真菌培养。然而，该患者住院期间多次腰穿，隐球菌抗原检测结果均阴性，最终经脑脊液微生物二代测序(Next-generation sequencing technology，NGS)证实患者存在颅内曲霉菌感染，提示该患者为曲霉菌感染相关的脑梗死。

这样一位免疫功能正常的年轻女性，感染CNS曲霉菌罕见。CNS感染的主要来源则是鼻窦，约占60%～70%，另外可来源于肺部曲霉菌、脑外伤及脑部手术。该患者全身检查没有提示其他部位的真菌感染表现，否认鼻窦病史，但从2013年术前头部MRI冠状位上可以发现，患者左侧筛窦内充满软组织影，并延伸至左侧额底部的半椭圆形病灶，病灶伴异常强化(见图1D)，此次因脑梗死入院时的头部MRI可见右侧蝶窦区异常信号影伴强化(见图3A和D)，右侧鼻甲增厚并有右侧上颌窦炎症表现(见图3E)，所以该患者最可能的曲霉菌来源是鼻窦。

CNS真菌感染主要累及免疫功能受损的患者，比如艾滋病患者、移植受者、接受化疗或激素治疗的免疫抑制患者以及其他慢性病患者。最常见的CNS真菌感染是隐球菌，侵袭性隐球菌感染CNS受累的发生率为67%～84%；侵袭性曲霉病CNS受累的发生率则很低，约为4%～6%[1]。CNS隐球菌感染通常为脑膜炎，临床表现为难以忍受的剧烈头痛、发热、精神状态改变等，隐球菌性肉芽肿非常罕见。与之相反，颅内曲霉菌感染形式中，实质占位比脑膜炎更加常见，颅内曲霉菌感染临床表现通常是非特异性的，最常见的症状是发热(45%～50%)、头痛(60%)、局灶性神经功能缺损(50%)、癫痫(25%)等[1]。曲霉菌均有侵犯血管性，从而引起脑梗死和(或)动脉瘤[2]。曲霉具有血管侵袭性是因为它可以产生一种弹性蛋白酶，消化动脉壁中的弹性蛋白。菌丝穿过血管壁，使血管壁变薄形成动脉瘤，动脉瘤破裂即会出现致死性的严重出血[3]，有时菌丝进入管腔会导致血栓形成和菌丝块栓塞[4]。曲霉菌感染并发脑卒中大多预后不佳，目前已有的个案报道多在尸检中证实[4～6]。与曲霉菌相比，继发于隐球菌感染的脑卒中则非常少见。本案例中患者的病史包括颅内占位性病变、反复的头痛发热症状、对氟立康唑治疗敏感以及两次脑血管病事件，结合上述两种真菌感染的不同疾病表现特点，我们怀疑患者最初的颅内占位性病变就是颅内曲霉菌感染所致，很遗憾的是，我们无法获得患者既往手术后病理进一步明确。CNS曲霉菌感染预后不佳，曲霉菌感染并发脑梗死罕见且预后不佳，目前国外报道的大部分病例只能在死后尸检中证实为曲霉菌侵入患者颅内大血管腔内导致闭塞[4～6]。仅有1例88岁老年男性，因为左侧大脑中动脉闭塞脑梗死急性入院，并有机会进行了机械取栓术，血栓病理提示曲霉菌感染，但术后血管再次闭塞了[7]。我们这例患者两次脑梗死均未累及颅内大血管主干，这可能是她预后相对较好的原因，也同时给脑梗死病因的诊断增加了难度。

颅内曲霉菌感染的诊断极有挑战性，单从症状及影像角度诊断孤立的颅内曲霉菌感染是非常困难的。CNS曲霉菌感染的确诊需要无菌组织的培养或病理结果，对类似本案例中的血管侵袭性霉菌病的患者，组织活检并不适用，而脑脊液的涂片及培养很难做出阳性结果。一篇系统性综述中整理的34例确诊病例中，脑脊液和血培养阳性率仅有3例[8]。高通量测序技术，即第二代测序方法NGS是基于PCR和基因芯片发展而来的DNA测序技术，目前在鉴定脓毒症或感染性休克患者血浆样本中的病原体以及诊断侵袭性真菌病方面的价值已经被证实[9]。有小样本研究显示，NGS在CNS曲霉菌感染诊断的敏感性、特异性分别为80%和79.3%[10]。由于真菌核酸提取难度较大，目前认为NGS真菌阳性报告就应该考虑其致病[11]。

CNS曲霉菌感染，临床表现均没有特异性，而预后不佳。对本病例中这样的脑梗死患者，在进行脑梗死病因学鉴别时，不能遗漏曲霉菌感染相关的脑卒中。早期的及时诊断和适当的治疗对于改善临床结果至关重要。迄今为止，CNS隐球菌及曲霉菌感染的诊断仍有许多问题需要解决，NGS作为一项新技术充满前景，可以弥补传统 CNS 感染诊断方法的局限性，尤其是对于病因不明、经验治疗效果不佳、重症、免疫缺陷(抑制)的脑炎、脑膜炎和脑脓肿患者，建议送检脑脊液NGS。