癌症过度诊断的成因、现状与风险应对

姜之歆，陈英耀，魏 艳

复旦大学公共卫生学院，国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室，上海，200032

在医疗服务体系深化改革的进程中，科学、合理提供医疗卫生服务成为提高卫生服务效率、保障国民健康权益的关键。随着超声、CT、磁共振成像等高精度影像诊断技术的使用与推广，过度诊断问题逐渐凸显。作为医疗技术与筛查策略发展的负面问题，过度诊断在当今社会越发严重，尤其是在癌症领域。由于缺乏统一的测量方法，过度诊断情况难以被准确识别和评价，各界对相关概念的认知较为模糊。在美国、韩国等国家，癌症的过度诊断已得到初步评估，而我国对相关概念及后续过度治疗的研究总体相对薄弱，虽早在20世纪90年代，过度诊断的问题就被提出，但目前研究依然处于起步阶段，主要集中在基本情况的定性梳理[1]，对重点疾病(如卵巢疾病、胃炎、出生缺陷、肿瘤等)有所涉及[2-5]，还有研究从生物学角度对癌症筛查的过度诊断成因与对策进行了论述[6]，但较为分散，多聚焦于癌症过度诊断中的某一特定环节。通过分析癌症过度诊断的形成原因，对国内外相关研究进行综述，明确并提炼过度诊断的风险，较为综合、系统地分析该问题，为卫生管理部门制定针对性政策提供理论依据。

1 癌症过度诊断的概念与成因

过度诊断(overdiagnosis)这一概念可以追溯至20世纪50年代，目前的普遍定义是指无症状的人被诊断出原本不会继续发展为症状或导致死亡的疾病[7]，它可能会引起患者的焦虑情绪，还会导致进一步的过度治疗和资源浪费。医学中常见的过度诊断发生在各种疾病领域中，多发于哮喘、腰痛以及高发病率和死亡率的恶性肿瘤中，与行业研究热点和公众关注程度具有一定关联。癌症的过度诊断是对无症状癌症的诊断，这些肿瘤是确实存在的，但其病程长，且不会进展或发展极其缓慢，以至于在患者一生中都不会造成问题或患者在出现症状之前就死于其他原因[8]。通常这一过程会在不恰当的筛查中出现，其在统计上会大大增加早期癌症的发病率，但不会降低晚期癌症的发病率或该癌症的死亡率。

癌症过度诊断的成因较为复杂，包括医疗体系的内在因素与社会整体的外在驱动。在临床医疗上的直接诱因主要是疾病的过度检测和过度定义。随着高分辨率成像诊断技术和高灵敏度指标测试飞速发展与定价下调，一些检查得到普遍应用，例如超声，已经成为体检的基础项目，人们有更多的机会接受检查，部分程度较小而临床意义暂不明确的占位性病灶被偶然发现，与癌症的诊断具有正向关联，增加了过度检测的风险。而重新分类或重新定义常见疾病状态阈值，也可能使诊断为“疾病”的其他健康患者的数量增加数百万[7]。降低疾病风险因素的诊断阈值从一定程度上起到了早发现、早治疗的效果，但从另一方面来看，如果没有足够证据表明这样做可以帮助延长人群寿命，提升健康水平，反而会给新定义的患者带来生理、心理和财务上的负担。

从社会角度的驱动来考虑，除医疗检测的近端直接因素外，远端原因包含医师对漏诊和诉讼责任的担心、病人的心理需求以及财务激励[9]，涵盖过度诊断发生过程中的客观因素与主观行为因素。Pathirana等进一步将过度诊断的外在驱动因素进行归因，包括文化背景、卫生系统、产业与技术、专业人员、患者与公众5个领域[10]。人们普遍认为在医疗保健领域“越多越好”和“越新越好”，同时还对健康筛查和早期诊断的益处抱有强烈的集体信念，这是不必要测试和过度诊断在文化方面的一大原因。在高收入国家中尤其如此，更多的筛查和更早的诊断成为人们关注的焦点，并且将来还将实施更多此类检测。这些研究还意识到了卫生系统部分支付激励在其中的推动力，按服务项目收费可能会刺激诱导需求，导致患者无法充分参与到是否进行某项测试的决策中，进而产生过度的技术利用、诊断和治疗。

2 癌症过度诊断的现状

癌症领域的过度诊断在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌等疾病中最为常见。现有研究已经认识到，以癌症为首的部分疾病正在被过度诊断，且在上述的几类肿瘤中更易发生，这与相应疾病的早期标志物和使用的检查方法相关联。这些疾病在人群中的发病率较高，病程长，早期症状不显著，因此过去常在中晚期才被发现，给患者带来了较大的疾病负担。近年来，这些疾病随着社会医学知识科普水平的提升受到广泛关注，卫生系统提供的大范围筛查和患者的恐惧心理为过度诊断创造了可能性。总的来看，癌症过度诊断的程度根据病种、人口学特征、疾病谱表现、当地社会检查模式和模型测算方法的不同，估计为10%以下至70%以上不等，呈现出较大差距。但不可否认的是，这已成为世界各国，尤其是发达国家与发展中国家亟待解决的共性问题。

2.1 乳腺癌的过度诊断

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，目前普遍认为，通过乳腺X射线摄像筛查及早发现乳腺癌能够降低当前乳腺癌的死亡率并减轻人群中的疾病负担，但也有可能产生电离辐射和焦虑情绪。对乳腺癌的过度诊断会导致后续不必要的过度治疗，例如乳房切除术、肿块切除术、放射治疗、抗癌药物治疗等，从而给许多患者带来生理痛苦和经济损失。Myers等通过系统评价得到7个欧洲国家乳腺癌过度诊断的粗估计范围为0%-54%，调整了乳腺癌风险和前置时间之后估计值降低到1%-10%[11]。类似的，Nelson等计算乳腺X射线摄影筛查的过度诊断率在11%-22%[12]，Luijt等提出挪威在2014-2023年间乳腺癌过度诊断率的最高估计值是7%-11%[13]。也有研究的结果差异较大，Baines等的研究认为在40-49岁的加拿大女性中，约有40%的原位导管癌和浸润性乳腺癌被过度诊断，在50-59岁的女性中该比例为30%[14]。

2.2 前列腺癌的过度诊断

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，发病率随年龄增长而升高，相关筛查主要依靠血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)检测，当被确诊为前列腺癌后，许多人会选择通过器官根治性切除手术进行治疗。然而，前列腺手术会带来相应的风险和成本，包括性功能障碍、排尿困难、精神分裂症等。欧洲前列腺癌过度诊断的比例可能高达67%[15]，Welch等认为自美国引入PSA检测以来已有超过一百万的美国男性承受了过度诊断的负面后果[16]。美国预防服务工作组2018年基于多试验数据建模估算在1988-2000年间美国前列腺癌筛查中的过度诊断率为22%-42%，且该比率随年龄的增长而增加，年龄超过85岁的男性的过度诊断率比50-54岁的男性高15倍以上[17]。

2.3 肺癌的过度诊断

肺癌是对人群生命和健康威胁最大的恶性肿瘤之一。美国国家肺部筛查试验的结果表明，使用低剂量计算机断层扫描筛查肺癌使死亡率相对降低了20%，但该试验还发现，与胸部X线筛查相比，低剂量计算机断层扫描筛查组发现的更多病例中包含一些惰性肿瘤，不具备临床意义[18]。肺癌的过度诊断不仅会导致不必要的辐射接触和侵入性活检，还可能进行其他治疗程序，例如开胸手术，有可能造成严重的并发症。Patz等研究提出，通过低剂量计算机断层扫描筛查发现的肺癌过度诊断比例为18.5%，非小细胞肺癌的过度诊断比例为22.5%[19]。在另外的几项研究中，低剂量计算机断层扫描筛查的过度诊断范围估计为10.99%-25.83%[20-22]。

2.4 甲状腺癌的过度诊断

甲状腺癌是常见的甲状腺恶性肿瘤，早期多无明显症状和体征，通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查发现小肿块。以往研究发现美国的甲状腺癌的发病率一直相对稳定，但在90年代中后期上升了3倍左右[23]。类似的，韩国1999年开始实施筛查，其2011年甲状腺癌诊断率是1993年的15倍[24]。然而伴随着甲状腺癌发病率急剧增加，死亡率仍保持稳定，这种现象可能与过度诊断有紧密关联。根据国际癌症研究机构的数据比较，2003-2007年韩国50-59岁女性的甲状腺癌发病率为每10万人中120例，与之形成比较的是，2014年美国为每10万人中22.2例。该研究估计，在1998-2007年间美国女性中有22.8万例甲状腺癌(占病例的70%-80%)是无症状的病变。同样，在女性病例中，韩国约有90%，意大利、法国和澳大利亚约有70%-80%，日本、英国和北欧国家约有50%可能在此期间受到了过度诊断[25]。

3 癌症过度诊断的风险

3.1 损害个体健康的风险

事实上，癌症的诊断流程较为复杂，影像学与血清学检查仅仅是起始步骤，真正确诊还需要叠加穿刺等活体组织检查手段，这是诊断病理学中最重要的部分，常作为临床的最后诊断。因此，通过常规筛查认为疑似的病例，需面临侵入性的有创检查和几天至几周的结果等候方可获得较为准确的诊断，为患者带来了多重负担。同时，从过度诊断的定义出发，治疗被过度诊断的个体不能改善其生存情况和健康水平，因此该治疗会产生无效结果甚至有害结果(如手术死亡、器官损失、肿瘤二次放疗或化疗等)，其对应的风险与“过度使用/用药”“过度治疗”等概念相联系。这些潜在的危害包括不必要的治疗本身(例如由于被诊断为甲状腺癌而进行的甲状腺切除手术)与其直接负面后果(例如甲状腺切除手术后的伤口感染)，以及与下游治疗服务相关的间接危害(例如由于甲状腺切除术后使用错误剂量的左甲状腺素而引起的心悸)。在上述情境下，被过度诊断的肿瘤原本就不会进展或发展极其缓慢，对患者的生活几乎不会产生影响，但无效的医疗服务不仅没有给患者带来价值与获益，还降低了其生命质量，损害了个体健康水平，这是过度诊断最为重大的风险。

3.2 个体和社会心理恐慌的风险

尽管临床中的证据有限，但过度诊断还可能形成心理伤害，对个体来说，它的作用机制与“误诊”和“假阳性”事件类似，为被诊断者及其家人带来焦虑、抑郁等严重的负面社会心理后果。2017年美国一项研究揭示，公认甲状腺疾病过度诊断的甲状腺癌患者报告有焦虑和孤立的感觉，被贴上“疾病”标签也会影响其社会参与，导致不必要的活动受限或失去工作[26]，在一些传染性疾病中可能尤为显著。但癌症病程长，一些病种的治愈率较低，患者一旦确诊，将面临较长周期的抗癌治疗，对疾病进展的担忧也将长期存在，这会对其心理状况和生活方式产生较大冲击，影响到个体的身心健康和社会参与情况。对群体而言，过度诊断提高了相关疾病的发病率和患病率，也产生了不必要的社会恐慌和其他社会成本。在癌症低龄化的背景下，越来越多被过度诊断的青壮年将面临相关问题，且可能通过个体行为，最终影响到社会整体效率。

3.3 资源滥用的风险

被过度诊断的患者需要支付与诊断和治疗相关的不必要费用，这同时损害个体和医疗保险体系，导致原本就稀缺的医疗资源被浪费。Ong等的调查结果显示，美国40-59岁女性每年因乳腺癌的过度诊断产生的诊断和治疗成本约为40亿美元[27]。在我国，大多数基础性检查与后续治疗均在医保范围内，更是值得警惕。据《2019年医疗保障事业发展统计快报》显示，2019年我国基本医疗保险基金支出增幅远高于收入增幅，医保基金正面临越来越大的支付压力。其原因是多方面的，其中有人口老龄化的作用，有医学技术的推动，有逐渐被释放的卫生服务需求的促进作用，还有过度诊断及后续过度治疗的影响。另外，过度诊断存在较大的机会成本，个体经过不必要的治疗后可能需要休工休学，需要家人停工或聘请护工照护。社会在某一疾病的发病率和患病率较高时，可能需要投入更多资金到该疾病的防治和筛查上，相应缩减了在其他领域上的开支，损害了卫生经费支出的公平与效率，不利于我国尽快实现健康相关的国家总体目标。

4 建议

我国正处于卫生体系快速发展阶段，应当提升对相关问题的重视程度，在借鉴成熟经验和现有研究的基础上，引入多维度、多视角的方法评估医疗与筛查现况，通过更加科学的疾病界定与诊断手段缓解资源不足与过度使用并存的矛盾，形成更具社会效率的卫生决策。

4.1 从管理层面明确过度诊断的定义，形成相应测算

为有效防范癌症过度诊断的发生，基础是对疾病的定义和相关标志物的标准提出规范，以前列腺癌为例，其诊断发病率与PSA检测的阈值息息相关，良性前列腺增生和前列腺炎也会出现PSA阳性的结果，因此过度灵敏的诊断易产生假阳性的问题。在其他各类疾病与癌症诊断中也有类似的难题，检查敏感性与特异性的权衡至关重要。

伴随着疾病在人群中的变化，需要进行大量临床队列研究作为依据，及时更新概念并依据最新的研究调整诊断敏感性才能精确地识别出高危人群和实际患者。此类工作的开展需要医学会和卫生健康行政部门的支持，协调多中心前瞻性队列研究，定期组织专家研讨，确定符合当下环境与人群的特定标准，并向各大机构进行推广。另外，我国相关文献鲜有对现状的定量描述，只有在明确定义的基础上，相应疾病的过度诊断测算工作才能开展，对其程度和危害进行具体研究，进而引起各部门重视。

4.2 从医疗层面精确开展筛查，谨慎使用有创检查

围绕目标疾病，切忌滥用筛查与其他有创诊断技术。对于卫生系统而言，为提升效率与经济性，疾病筛查项目应当基于高等级证据在高危人群中开展。当前，在诸多癌症筛查发病率较高的背景下，一些研究已经指出不应片面简单地扩大筛查年龄范围和增加筛查频率。例如，2017年美国预防服务工作组已经发表声明建议不在无症状的成年人中进行甲状腺癌筛查[28]，2018年提出不对70岁及以上的男性进行基于PSA的前列腺癌筛查[17]，从一定程度上说明未来广泛筛查需要精确识别出高危人群，进而高效地找到疑似患者提示癌症风险。此外，对于每一位患者来说，侵入性诊断技术更需谨慎使用。美国甲状腺协会在2015年发布了指南，建议采用风险分层方法来进行甲状腺结节的穿刺活检，通常不应对小于1厘米的结节进行活检，指南还首次将积极监测视为低风险甲状腺癌患者的一种潜在治疗方法，降低了患者遭受过度治疗的伤害。侵入性活检对于被过度诊断的患者而言，没有确切的临床获益，还会对身体产生创伤。对筛查产生的疑似患者，应根据相关指南，结合血液检查优先选择其他无创检查进行判断，对风险程度较低的患者，通过医患共同决策的方式，推荐定期随访作为保守方案。

4.3 从社会层面培养正确的医学文化氛围

结合癌症过度诊断的远端成因，尤其是其中的文化和公众因素，通过对医疗系统、管理系统和社会所有参与者的医学教育，培养观念正确的整体氛围对问题的缓解具有积极意义。这一主要引导者的角色目前多是各类专业医疗与卫生组织在担任。近年来，预防过度诊断会议在全球召开，美国心脏病学会牵头的Choosing Wisely项目已在加拿大、英国等多个国家实践，发展成为国际性运动，其职责是为促进医患沟通、减少不必要测试和治疗、降低过度医疗提供指南。然而国外的这类活动主要停留在学界，上述组织的服务对象也是医疗机构与卫生行政部门，缺乏其他没有医学专业背景的公众参与。公众需要正确认识到随访与观察手段不意味不治疗或拖延治疗时机。在我国特定的大人口国情与公立医疗卫生体系下，增强医学观念科普，降低群众的过度担忧，纠正在医疗保健领域“越多越好”和“越新越好”的误区有不可或缺的重要意义。当前，“互联网+”平台和其他医疗机构的线上健康教育栏目为大范围、高频率的科普创造了可能性，社会医学文化氛围的培养途径得以拓宽，有利于上述宣传工作的开展。