中药有效成分代谢与肠道菌群的相互影响研究进展

张祺嘉钰,郑华婵,赵重博,宋艺君,杨 巧,孙 静*

1.陕西中医药大学,咸阳 712046;2.陕西省中医药管理局中药炮制学重点学科;咸阳 712046

肠道菌群是人体中一个复杂的微生态系统。在成人胃肠道中,平均有1 014个微生物被定植,细菌总数约为1 000[1]。肠道菌群是指在人类消化系统胃肠道中保持各种质量和数量相对平衡、相互依存、相互制约的微生物群落,肠道菌群的稳态对人体健康起着至关重要的作用[2-3]。研究表明[4],中药及其有效成分的代谢对肠道菌群有一定的影响,这些成分在代谢后被肠道菌群吸收并发挥作用。本文针对一些中药有效成分对肠道菌群影响的研究思路进行综述及展望,为中药的药效作用机制提供更充分的理论依据。

1 中药对肠道菌群的影响

1.1 滋补类中药

滋补类中药主要含有多糖,这些成分具有益生元的作用。进入肠道后,多糖可促进肠道益生菌的生长和繁殖,而益生菌产生的代谢产物能间接抑制有害细菌。中医认为脾胃虚弱,阳气不健,脾胃不能受纳水谷、运化精微,水失健运,清浊相杂而产生泄泻,没有“肠道菌群失衡”的说法[5-6]。而中医常用脾补法来调节胃肠功能。李平兰等[7]通过体外实验发现,五味子、狗脊和地黄等补益类中药可明显促进两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌生长。宋克玉等[8]研究表明,454.5μg·kg-1给 药剂量的党参能显著提高肠道乳杆菌水平并降低大肠杆菌水平;而50.05μg·kg-1给药剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平,表明这类中药对肠道菌群有一定的调节作用。

1.2 清热解毒类中药

清热解毒类中药通常可以抑制病原微生物,尤其是肠道有害细菌的生长繁殖,如金银花、黄连、连翘、穿心莲和蒲公英等清热中药可调整肠道菌群,起到益生元的作用[9]。冉域辰等[10]研究发现,高浓度的金银花水提取物能抑制大鼠体外双歧杆菌和乳杆菌的生长。

1.3 其他类中药

中药山楂、神曲等可调节肠道菌群[11-12]。蔡子微等[13]通过实验研究发现,神曲可调节脾虚小鼠的肠道菌群,促进受损肠组织的恢复。闫瑶等[14]采用中药砂仁对抗生素诱导小鼠肠道菌群失调模型的小鼠进行灌胃,结果发现,抗生素可导致小鼠肠道菌群失调,而中药砂仁对肠道菌群失调有明显的恢复作用。

2 肠道菌群代谢对中药有效成分的影响

2.1 肠道菌群可促进中药成分的吸收

2.1.1 黄酮类的代谢 大黄和番泻叶含有番石榴苷和蒽酮苷,番石榴苷和蒽酮苷本身是无泄泻作用的,且口服后不易被小肠吸收。而真正的活性成分是番泻叶苷元,它们是通过被双歧杆菌分泌的称为3-D-葡糖苷酶的酶水解番石榴苷产生的[11,15]。有学者研究发现,人参皂苷Rg1可以被人和大鼠的肠道细菌代谢,但在体内和体外通过不同的代谢途径代谢,其代谢产物作为血液中的主要活性成分持续存在,并被认为构成了人体中有效的生物活性成分[16]。

2.1.2 甘草酸的代谢 研究表明[17-18],甘草具有镇咳、祛痰、抗菌及抗病毒等作用。其主要成分是甘草酸,在肠道菌群的作用下,它分解成甘草次酸,被人体吸收并产生药理活性。有实验证实[19-20],人体肠道中的专性厌氧细菌可将甘草酸或其中间代谢产物之一的甘草甜素转化为甘草次酸,分解甘草酸的酶是β-葡萄糖醛酸苷酶和β-羟甾脱氢酶。甘草酸在大鼠肠中被转化为甘草次酸,然后通过肝和肠循环进入血液[21-22]。

2.1.3 芍药苷的代谢 芍药苷的有效成分具有多种作用,例如抗血小板凝集、抗炎、降低血液黏度、扩张血管和改善微循环等[23]。在普通和无菌大鼠的对照实验中[24-25],口服芍药苷后,对普通大鼠的体内实验发现,芍药苷很少在肠壁、肝和肺中代谢,生物利用度也很低,主要是由肠道代谢产物引起,被肠道菌群吸收,而芍药苷含量在无菌大鼠体内并未降低。

2.2 肠道菌群对中药成分的毒性减弱或增加

乌头碱是药用植物的主要毒性成分[26],能够缓解疼痛,减轻炎症并发挥抗肿瘤作用。乌头碱可通过肠道菌群脱酰基和酯化过程代谢为毒性较小的代谢物,包括各种单酯、二酯和次乌头碱。次乌头碱产生类似乌头碱的药理作用,但毒性相对于乌头碱低很多[27-28]。在肠道菌群代谢过程中,某些中药成分的毒性可能增加,如苦杏仁苷。苦杏仁苷可广泛用于治疗哮喘、支气管炎、肺气肿和便秘,并在癌症治疗中用作替代药物或佐剂[29]。然而,苦杏仁苷中毒的事件已有多篇报道[30]。CARTER JOHN H 等[31]通过大鼠实验研究发现,静脉内注射组和抗生素治疗组,与口服灌胃给药组相比,血浆中未发现明显的毒性反应,并且仅检测到最低的氰化物浓度。此外,苦杏仁苷通过静脉内注射从给药的大鼠中原样排泄[32]。在胃内给药后,苦杏仁苷首先被代谢为野黑樱苷,再在去糖基化后转化为扁桃腈（苯乙腈）,进一步分解为苯甲醛和普鲁斯酸。苦杏仁苷释放出的氰化物,可能引起毒性作用[33]。

2.3 确认中药协同作用和相容性的合理性

四氢巴马汀是一种异喹啉生物碱,被公认为是延胡索的活性成分,具有明显的镇痛作用[34]。临床治疗中常与其他药物配伍使用。例如,它可以与白芷配伍产生协同镇痛作用[35]。梁新丽等[36]探讨了大鼠肠道菌群对四氢巴马汀的代谢作用。实验结果表明,在体外条件下,四氢巴马汀易被大鼠肠道菌群降解,且随着孵育时间的延长,孵育缓冲液中四氢巴马汀的含量降低。香豆素和精油的代谢特征与延胡索生物碱的代谢特征相似。但香豆素减慢了四氢巴马汀的代谢,这从肠道菌群代谢的角度证实了延胡索的协同相容性。

3 中药对肠道菌群的调节

肠道菌群失调不但会影响人体的营养吸收,还会削弱肠道的屏障功能,降低抵抗力,进一步加重患者的病情,还可能导致恶性病原体的循环。口服中药配方与胃肠道菌群相互作用并影响胃肠道菌群,从而影响宿主的健康[37]。中药对调节肠道疾病的影响即中药通过直接或间接作用对肠道菌群失调进行调节,这有助于保持肠道微生态系统的平衡。

3.1 单一草药或单一提取物对肠道菌群组成的影响

CHANG C J等[38]对灵芝提取物添加到小鼠高脂饮食中的效果进行了研究,结果发现,该提取物不但降低了高脂蛋白诱导的菌丝/拟杆菌的比例以及产生内毒素的变形杆菌水平。另外,如果将治疗小鼠的粪便移植到其他肥胖小鼠中,则有益的代谢作用与灵芝产生的代谢作用相同。GUO M Z等[39]研究发现,红参和薏苡仁的提取物都可以促进益生菌如乳酸菌和双歧杆菌的生长,并在体外抑制诸如大肠杆菌、葡萄球菌和沙门氏菌等病原体。王令仪等[40]通过研究麦冬多糖MDG-1对KKay糖尿病小鼠肠道菌群的影响发现,高剂量的MDG-1可显著减少肠道大肠杆菌和链球菌的数量,同时促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖。

3.2 中药配方对肠道菌群组成的影响

陈琛等[41]对党参、茯苓、白术、白芍和陈皮组成的中药配方对小鼠肠道菌群的调节作用进行研究发现,灌服后小鼠肠道菌群与灌服前比较,乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加,肠球菌数量明显减少。有学者使用盐酸林可霉素诱导的肠道菌群失调小鼠模型,使益生菌乳杆菌和双歧杆菌的数量显著减少。采用改良补中益气汤治疗后,这些相同的益生菌的数量恢复到相对正常的水平[14,42]。由此可见,中药活性组分群对肠道微生态的调理以及对肠道菌群数量和菌群种类具有重要影响。

4 展望

尽管目前国内外很多学者对中药有效成分代谢和肠道菌群的相互影响进行研究,但文献报道相对较少,且研究程度还有待进一步的深入,并未找到能够全面评价中药有效成分和肠道菌群相互影响的评价指标。中药不同有效成分的肠道菌群代谢规律还需进一步研究。对于中药有效成分肠道代谢处置的研究重点,肠道菌群对中药其他类型的有效成分是否有影响以及其影响机制,中药成分在经肠道处置后有效、无效以及毒效之间的转化是如何实现的,菌群所分泌的哪些具体的酶参与到哪些具体的成分代谢中以及其作用规律等还有待进一步的深入研究。

中药不同有效成分对肠道菌群的影响还需进一步研究。大多种类的中药有效成分不但可以增加肠道益生菌,如乳酸菌和双歧杆菌等的数量及种类,而且在维持人体微生态环境的动态平衡中起到了关键作用。但是,对于中药活性成分如何作用于肠道菌群及其作用规律还有待进一步研究。

关于中药有效成分与肠道菌群的相互影响的思考。互生和共生的肠道微生物及其宿主已经参与了数千年的共同进化过程。随着这种微生态学与现代中医之间相互作用研究方法的发展,人们越来越认识到肠道菌群与宿主相应的健康或疾病之间的密切关系。因此一些学者提出,肠道菌群可能是中药对疾病的许多影响的潜在靶标。转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学等[43]各种组学技术的快速发展为研究人员研究中药有效成分与肠道菌群的相互作用提供了极大的便利,这些方法可以提供有价值的线索,以期让我们更进一步探讨多成分、多目标和多层次的作用机制。深入研究中药与肠道细菌的相互作用将有助于我们理解口服中药后的代谢、吸收和毒性作用,并有助于阐明中药机制的功能物质基础。这些研究还可以指导以肠道菌群为导向的个性化药物制剂的开发和合理设计的临床药物组合,从而为现代中医研究和新药开发提供新的研究思路和方法。