关联分析和聚类分析中药治疗结核患者胃肠道不良反应的用药规律

张 欢,杜 鹃,马丽华,丁巧燕,周 铭

武汉市肺科医院,武汉 430000

抗结核治疗疗程长,药物不良反应多。胃肠道不良反应通常在抗结核后2～4周出现。表现为腹痛、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、气短等。严重的胃肠道反应导致患者不能耐受而中断或放弃治疗[1-2]。中药能缓解抗结核药物的不良反应,尤其是在胃肠道不良反应方面作用明显。本院在常规抗结核药物治疗的基础上,合并使用中药汤剂,避免严重胃肠道不良反应的发生。本研究梳理了临床中药使用数据,将其中的中药使用频次、功效类别采用关联规则分析及系统聚类分析[3-5],总结临床用药特点及规律。为中医药防治结核病提供依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

参照《中国结核病预防控制工作技术规范（2020年版）》[6]及《结核病分类标准（中华人民共和国卫生行业标准）》[7]的诊断标准,诊断为结核病的患者。

1.2 纳入标准及排除标准

将在我院治疗期间使用中药汤剂治疗胃肠道不良应并且好转的患者资料全部纳入研究。

1.3 治疗方法

患者使用常规抗结核治疗,抗结核治疗方案为4 HR/2 HRZS（4个月异烟肼+利福平,2个月异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+链霉素）,每日早晨空腹顿服抗结核药物。汤剂每日1剂,水煎煮450 mL,早中晚3次饭后温服,连服5～7 d。

1.4 资料来源

通过医院HIS系统收集2020年7月1日～2020年12 月31 日住院结核病患者的中药饮片处方,收集内容包括患者的姓名、年龄、性别及中药汤剂中每味中药饮片的名称。

1.5 统计学方法

将处方导入Microsoft office Excel表,中药名称采用《中华人民共和国药典（2020年版）》（以下简称《中国药典》）一部[8],中药类别参照《临床中药学》[9]进行统计和分析。采用SPSS 25.0软件对所用中药的品种数、使用频率等进行排序,进行聚类分析。采用IBM SPPSS Modeler 18对用药进行关联规则分析,分析治疗抗结核药物胃肠道不良反应的中药配伍规律,关联规则相关性用置信度、支持度等表示。

2 结果

2.1 一般资料

纳入符合标准的患者共90例,其中男58例,女42例,年龄为20～82岁,平均（57.99±14.59） 岁。

2.2 用药频次

本次共收集处方119首,涉及中药237味,使用频次前20位的中药饮片情况见表1,使用频率最高的中药饮片为红芪（86次）,其次为法半夏（66次）、茯苓（64次）。使用量前20位的中药饮片情况见表2,使用量最高的中药饮片为红芪（7 364 g）,其次为建曲（6 285 g）、当归（5 735 g）。

2.3 中药功效分类统计

根据《临床中药学》[9]对使用频率前100名的中药进行功效分类,共有14类,见表3。其中使用最多的是补虚药（23种）,其中补气药12种、补阴药7种、补阳药3种、补血药1种。其次是清热药（22种）,其中清热解毒药13种、清热凉血药4种、清热泻火药2种、清热燥湿药2种、清虚热药1种。见表4。

表3 中药饮片功效分类Tab.3 Efficacy classification of traditional Chinese medicine

表4 补虚药与清热药功效分类Tab.4 Efficacy classification of traditional Chinese medicine in tonic deficiency and clearing heat

2.4 中药关联规则分析

支持度表示前项出现的概率,支持度越大说明前项出现越频繁。置信度表示前项出现时后项出现的概率,置信度越大说明后项出现的概率越大[10-11]。规则支持度表示前项和后项同时出现的概率。运用IBM SPPSS Modeler 18软件Apriori算法对出现频次大于30次的中药进行关联分析。设定最小支持度为30%,最小置信度为50%。关联规则为“前项→后项”,产生1 769条关联规则。中药饮片之间网格化关联图见图1。

图1 高频中药饮片间网格化关联图Fig.1 Grid correlation diagram among high-frequency traditional Chinese medicines decoction pieces

按照规则支持度高低排序,列举排名前10位的关联规则。2味中药之间主要关联分析见表5;3味中药之间主要关联分析见表6;4味中药之间主要关联分析见表7。

表5 2味中药之间主要关联分析Tab.5 Main correlation analysis between 2 Chinese medicines

表6 3味中药之间主要关联分析Tab.6 Main correlation analysis of 3 Chinese medicines

表7 4味中药之间主要关联分析Tab.7 Main correlation analysis of 4 Chinese medicines

关联图中颜色越深说明2种中药饮片间关系越密切,且同时出现的可能性越大。由图1可知,红芪-法半夏、红芪-炙甘草、红芪-炒白芍、法半夏-化橘红、炒鸡内金-建曲、焦山楂-建曲、化橘红-红芪和党参-红芪等药对关系密切。

由表4可知,红芪-法半夏、红芪-炙甘草和红芪-炒白芍药对同时出现可能性较高。规则支持度均在46.61%以上。

由表6可知,炒鸡内金-建曲-红芪、砂仁-木香-红芪和化橘红-法半夏-红芪组同时出现的概率较高,规则支持度在37.29%以上。

由表7可知,砂仁-焦山楂-建曲-木香、砂仁-焦山楂-红芪-木香和砂仁-木香-建曲-红芪药组同时出现概率较高,规则关联度在33.90%以上。

2.5 中药聚类分析

对使用频次超过30 次的中药进行系统聚类分析,根据聚类分析树状图,当类间距为5 时,可形成5个聚类方。第一类:百合、姜厚朴、关黄柏、茯神;第二类:醋北柴胡、陈皮、牡丹皮、甘草和山药;第三类:生地黄、熟地黄、大枣、砂仁、黄芩和焦山楂;第四类:麸炒白术、建曲、醋五味子、党参、木香、化橘红和炒鸡内金;第五类:炒白芍、当归、炙甘草、茯苓和法半夏。见图2。

图2 聚类分析树状图Fig.2 Cluster analysis dendrogram

3 讨论

中医认为结核患者素体脾胃虚弱,轻者饮（药）食犯胃,脾运失司,宿食停滞,阻碍中焦,胃失和降,治则应健胃消食[12];中等程度患者为脾胃虚弱,损耗日久,导致气阴两虚,治则应补脾益气,养阴生津[13];重度不适患者为湿热毒邪,侵犯中焦,治则应清热解毒[14]。

本研究结果显示,我院结核患者胃肠道不良反应的中医证型以气阴两虚、湿毒热邪侵犯中焦为主,用药以益气养阴、清热解毒为主。分析单味饮片用药频次可知,红芪最高,其后依次为法半夏、茯苓、炙甘草、炒白芍;分析单味饮片用量可知,红芪最高,其后依次为建曲、当归、茯苓、炒鸡内金。红芪具有补气升阳,固表止汗、利水消肿、生津养血、托毒排脓功能;法半夏燥湿化痰;茯苓利水渗湿、健脾;炙甘草补脾和胃、益气复脉;炒白芍敛阴止汗、柔肝止痛;当归补血活血;建曲、炒鸡内金健胃消食和中。以上中药的功效主治基本与结合患者胃肠道不良反应的病因病机相符。

关联规则分析显示,2味饮片关联支持度较高的几乎均与红芪相关,红芪配伍法半夏取补气燥湿化痰之意;红芪配伍炙甘草增强补脾益气之功;红芪配伍炒白芍取补气敛阴止痛之意。3味饮片配伍中炒鸡内金-建曲-红芪取补气健脾消食之意;砂仁-木香-红芪配伍取行气止痛、化湿健脾之意;化橘红-法半夏-红芪取补气健脾、祛湿化痰之意。4味饮片配伍中砂仁-焦山楂-建曲-木香取化湿解表、健脾消食之意;砂仁-焦山楂-红芪-木香取补气健脾、行气止痛之意;砂仁-木香-建曲-红芪取补气解表、化湿健脾之意。

聚类分析结果显示,聚类处方涵盖了参苓白术散、香砂六君子、小柴胡汤、越鞠保和丸、保和丸及四君子汤等中医经典名方。以参苓白术散为例,该方出自《太平惠民和剂局方》[15],组方特点为培土生金,通过补益脾气而补益肺气。临床研究发现,参苓白术散加减可有效减轻抗结核药物所致的胃肠道不良反应,减轻肺结核患者的痛苦,完成化疗疗程[16-17]。现代药理研究表明,参苓白术散可调节淋巴结肠道吸收功能和改善适应性免疫状态[18],同时,可通过细胞外调节蛋白激酶/P38丝裂原活化蛋白激酶（ERK/P38 MAPK）通路调节炎症因子和肠道菌群,进一步改善胃肠功能和改善炎症免疫反应[19-20]。

本研究用统计学分析方法,挖掘中医药治疗结核患者胃肠道不良反应的临床处方数据,发现了一些中药配伍规律及组方规律,可为临床治疗抗结核药物引起的胃肠道不良反应提供参考,为抗结核中药制剂研发提供思路。