基于真实世界的艾迪注射液治疗恶性肿瘤的安全性研究

杨 珺,蒲 健,邱晓春,许杜鹃,杜中良,杨婷蓉,李 明,欧水平,刘玉国,阚晓宏0,俞淑文,刘向红,陈 伟,李国辉*

1.国家癌症中心·国家肿瘤临床医学研究中心·中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科,北京 100021;2.贵州益佰制药股份有限公司项目部,贵阳 550008;3.贵州省肿瘤医院药剂科,贵阳 550000;4.安徽医科大学第一附属医院药剂科,合肥 230022;5.潍坊市益都中心医院药学部,潍坊 262500;6.贵阳贵航医院药剂科,贵阳 550006;7.马鞍山市人民医院药事科,马鞍山 243000;8.遵义医学院附属医院药剂科,遵义 510530;9.山东省肿瘤医院药学部,济南 250117;10.安徽省胸科医院科教科,合肥 230000;11.济南市中心医院药剂科,济南 250013;12.山东大学齐鲁医院药学部,济南 250012

艾迪注射液属于中药抗肿瘤复方注射剂,由斑蝥、人参、黄芪和刺五加提取液精制而成[1],具有清热解毒和消瘀散结的功效,临床主要用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤和妇科恶性肿瘤。据文献报道,艾迪注射液不仅具有增敏放疗、诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖的作用,还可以增强自然杀伤细胞（NK）的活性、提高机体免疫力、促进骨髓造血功能和改善神经内分泌等功能[2-3]。然而,由于艾迪注射液在临床应用中缺乏安全性的高级别循证证据,限制了其临床疗效更好的发挥。“真实世界研究”具有研究时间长、观察指标全面、可获得较真实的药物安全性和有效性数据等优势,为评价药物获益/风险比提供了更加确切和充分的临床证据[4-6]。本研究采用真实世界研究方法,借助描述性统计学方法,对其使用人群的特征、临床用药特点、不良事件（AE）/不良反应（ADR）及其关键影响因素等进行系统分析,以期揭示艾迪注射液在真实世界中的安全性,为其临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

筛选2016年2月29日～2018年2月22日,全国11家医院使用过艾迪注射液的住院病例,数据信息来自医院HIS 系统。纳入细胞学或组织病理学确诊为恶性肿瘤,且应用艾迪注射液的住院患者,不设置排除标准。

1.2 数据采集内容

本研究的评价指标包括:人口学信息,疾病信息[治疗史、诊断、临床分期、东部肿瘤协作组（ECOG）评分和实验室检查等],艾迪注射液用药信息（剂量、溶媒、用药时间、治疗周期和合并用药等）,治疗方案和AE的发生情况（诊断术语、相关检查结果、发生时间、持续时间、严重程度、处理措施、转归结局和与研究用药关系等）。

1.3 伦理

该研究方案获得组长单位和各参研中心伦理委员会批准,并予以免除知情同意。临床研究过程遵循按照赫尔辛基宣言和国家《药物临床试验质量管理规范》（GCP）执行。

1.4 统计学方法

本研究为单臂设计,以描述性统计分析为主,采用SAS 9.2进行统计学处理。分类数据以例数及比例表示;计量数据以例数、均数、标准差、中位数、最大值和最小值表示。

2 结果

2.1 人群特征

注册登记入组的患者总计3 000 例,其中只有1例未用艾迪注射液,其余接受艾迪注射液治疗的2 999例肿瘤患者均纳入安全数据集（SS）集。男女患者性别比例为1∶0.79,患者的平均年龄为（57.80±13.07） 岁,合并基础疾病患者为630例（20.97%）;初次进行治疗的肿瘤患者为2 166例（72.22%）,复治患者为834例（27.78%）;单独使用艾迪注射液治疗的患者为945例（31.51%）,同时联合其他治疗方式的为2 054例（68.49%）;临床病理分型以Ⅳ期为主,占比63.42%,Ⅰ～Ⅲ期占比36.58%,由此可见,艾迪注射液多用于晚期肿瘤患者的综合治疗。见表1。

表1 患者基本情况分布Tab.1 The distribution of subjects'basic conditions

2.2 用药特征分析

2.2.1 溶媒选择 说明书中标明:艾迪注射液用9 g·L-1氯化钠注射液或50～100 g·L-1葡萄糖注射液400～450 mL,静脉滴注。2 999 例患者中有86.36%用氯化钠注射液,12.37%用葡萄糖注射液,其中有1 490例（49.68%）患者按照说明书推荐溶媒用量使用,溶媒量为251～500 mL。

2.2.2 单次用药及疗程 本研究中有83.93%的患者单次用药剂量为50～100 mL,有15.47%的患者单次用药剂量低于50 mL,0.60%的患者单次用药剂量大于100 mL。患者每次住院平均用药疗程小于5 d的有1 009例（33.64%）,用药5～10 d的患者有1 234例（41.15%）,大于10 d的有729例（24.31%）。见表2。

表2 艾迪注射液用量Tab.2 Application amount of Aidi Injections

2.3 目标适应证

艾迪注射液临床使用的适应证依次为非小细胞肺癌、妇科肿瘤、结直肠癌、头颈部肿瘤、胃癌及乳腺癌的治疗,共占比为75.73%,其他肿瘤为24.27%。见表3。

表3 艾迪注射液临床使用的适应证Tab.3 Indications for clinical use of Aidi Injections

2.4 伴随用药情况

除了艾迪注射液,所有患者均使用了其他伴随用药。伴随用药使用频率最高的为消化系统类药物（71.42%）,其次是激素（40.18%）、中成药（30.61%）、升粒细胞（23.37%）、保护肝功能（23.17%）、镇痛（22.14%）、辅助抗肿瘤（19.71%）、补充电解质（17.91%）、提高免疫（13.14%）和预防过敏类药物（12.07%）。见表4。

表4 伴随用药人群比例Tab.4 Proportion of patients with different kinds of combined drugs

2.5 AE结果

2.5.1 AE 总体分析 在使用艾迪注射液期间,AE总体发生率为55.65%（1 669/2 999）,主要表现为实验室检查值异常（31.98%）,其次为胃肠系统（23.24%）、血液和淋巴系统疾病（18.47%）、代谢系统（9.3%）、泌尿系统（2.97%）和神经系统（3.2%）等。其中76例经研究判断与艾迪注射液具有相关性（ADR 相关性判断为“肯定有关”、“很可能有关”和“可能有关”）,视为药物的ADR 发生率为2.53%,严重程度较低,大部分（60.53%）为Ⅰ级,未发生Ⅴ级。

2.5.2 不同癌种与联合治疗方案 艾迪注射液用于不同癌种的治疗,其AE发生率也不尽相同,从大到小的顺序依次为:妇科肿瘤（60.90%）,肝癌（57.64%）,结直肠癌（54.52%）,肺癌（53.06%）,食管癌（52.78%）,胃癌（50.54%）。在艾迪注射液与不同化疗联合治疗方案中,与铂类联合的化疗方案AE 发生率最高,其中联合环磷酰胺方案为81.82%,联合蒽环类为81.13%,联合氟尿嘧啶为81.28%,联合多西他赛为80.93%,铂类单用方案为72.06%,上述结果提示艾迪注射液与铂类联合治疗肿瘤会增加AE 的发生率。见表5。

表5 不同治疗方案AE发生率Tab.5 Incidence of AE with different treatment regimens

2.5.3 不同治疗周期、单日用量和治疗时间 随着艾迪注射液使用周期数的增加,不同治疗周期AE发生率有减少的趋势。AE发生率第1周期为53.67%,第2周期为52.72%,第3周期为51.59%,第4周期为58.06%,第5周期为50.00%,第6周期为33.33%。另外,随着艾迪注射液日使用剂量的增加,AE发生率也有减少的趋势。AE的发生率以日均剂量＞100 mL最低,为27.78%,而日均剂量＜50 mL 为50.65%,50～80 mL为58.33%,＞80～100 mL为53.83%。随着艾迪注射液用药时间增加,AE 的发生率呈递增趋势,用药时间＜5 d的发生率为43.90%,5～8 d的发生率为53.17%,＞8～10 d的发生率为61.62%,＞10 d的发生率为74.62%。见表6至表8。

表6 不同治疗周期AE发生率Tab.6 Incidence of AE in different treatment cycles

表7 不同给药剂量AE发生率Tab.7 Incidence of AE at different doses

表8 不同给药时间AE发生率Tab.8 Incidence of AE in different days of administration

Logistic回归模型系统分析了艾迪注射液使用剂量和使用周期对AE的影响,结果显示,＞80～100 mL和＞100 mL 相对于用量不详者,对AE 的影响增加（OR=3.269,95%CI:1.148～9.308和OR=2.956,95%CI:1.029～8.490）;第1周期和第2周期相对于其他周期,对AE的影响减少（OR=0.091,95%CI:0.016～0.525 和OR=0.251,95%CI:0.120～0.523）。Logistic回归评估结果表明,随着艾迪注射液剂量的增加,安全性减轻越明显,在整个化疗过程中,第1、2周期使用艾迪注射液,安全性减轻趋势更明显。见表9。

表9 评估艾迪注射液剂量、使用周期等重要影响因素对AE的影响（Logsitic回归）Tab.9 Effects of important influencing factors such as the dose and duration of Aidi Injections on AE （Logistic regression）

2.5.4 不同年龄与是否有基础疾病 不同年龄人群的AE发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）,是否合并基础疾病的AE 发生率比较差异也无统计学意义（P＞0.05）,表明年龄和基础疾病不是影响艾迪注射液AE发生率的关键影响因素。见表10。

表10 不同年龄人群及是否合并基础疾病统计结果Tab.10 Results of different age groups and patients with or without underlying diseases

2.5.5 肝肾功能恢复情况 通过对艾迪注射液用药前后的肝肾功能异常转归情况分析发现,用药前肝肾功能异常的患者和伴随血常规异常的患者经过化疗3～6周期,肝肾功能皆恢复至正常,表明艾迪注射液可以显著缓解患者肝肾功能损伤。见表11和表12。

表11 用药前有肝肾功能异常患者不同用药周期肝肾功能改变情况Tab.11 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal liver and kidney function before medication

表12 用药前血常规异常患者不同用药周期肝肾功能改变情况Tab.12 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal blood routine before medication

3 讨论

3.1 艾迪注射液主要用药人群及适应证分析

艾迪注射液主要用药人群为18～65 岁成年人（66.82%）。2014年我国恶性肿瘤发病率的前10位分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、脑瘤和胰腺癌。本研究艾迪注射液用药的癌种基本覆盖发病率前10位的癌种,且与已有的文献报道[7-10]基本相符。

本研究通过对使用艾迪注射液患者临床适应证的分析发现,59.28%的患者临床适应证符合艾迪注射液药品说明书规定,40.72%的患者临床适应证超出说明书范围。分析其原因有:其一,临床医生根据经验及文献报道用药[11-13],未严格遵循说明书上的用法用量。其二,艾迪注射液主要功能为清热解毒、消瘀散结,临床医生未遵循中医辨证用药,而是采用“异病同治”理论[14-15]。超说明书使用的具体原因仍需进一步研究探讨。

3.2 艾迪注射液用药特征分析

艾迪注射液总体人群日平均用量多为50～80 mL,每次住院平均用药时间在8 d以内,以肺癌、食管癌平均用药时间最多,在10 d左右,基本符合说明书规定,但亦有部分超出说明书使用情况,如15.47%的患者日平均剂量小于50 mL。据文献报道[16-17],治疗肿瘤常用的伴随用药为保肝药、护胃药、止吐药、升血细胞药、中成药和免疫调节剂等。在合并用药方面,本研究与艾迪注射液合并使用的西药与文献报道一致,表明本研究的数据可以真实客观地反映艾迪注射液在临床中广泛使用的情况。联合的抗肿瘤药物为以铂类为主的联合化疗方案符合目前肿瘤综合治疗原则,以达到缓解症状、控制肿瘤生长、提高生活质量和延长患者生存时间的目的。

3.3 艾迪注射液AE特征分析

艾迪注射液说明书记载,首次应用本品,偶有患者出现面红、荨麻疹和发热等反应,极个别患者有心悸、胸闷和恶心等反应。国内使用艾迪注射液后出现ADR 的报道较少,广东省3 000例艾迪注射液主动监测结果显示,艾迪注射液AE/ADR 总发生率为1.72‰（0.63‰～3.75‰）,为偶见,明显低于本研究的AE总发生率,主要原因是广东省的不良反应监测记录的是跟艾迪注射液相关的ADR,而本研究记录的是使用艾迪注射液过程中所有的AE。本研究AE主要发生在胃肠系统疾病和血液及淋巴系统疾病,这与联合最多的几类化疗方案文献报道[18-19]的AE 发生情况一致,表明联合使用艾迪注射液,并未增加AE发生率。且随着治疗周期（疗程）延长,总体AE的发生率有下降的趋势,表明艾迪注射液可降低联合治疗方案导致的AE,且随着使用剂量和次数的增加,降低趋势越明显。对于用药前肝肾功能和血常规异常的患者,分析艾迪注射液治疗后肝肾功能转归情况发现,经过化疗3～6周期,肝肾功能皆恢复至正常,提示艾迪有减轻化疗肝肾损伤的作用。这也与文献报道[20-21]艾迪有减轻肿瘤患者化疗不良反应的观点一致,但具体与剂量的关系暂未见报道,进一步对不同日均剂量和使用周期的AE发生率分析发现,艾迪的日均用量＞100 mL的不良反应发生率明显低于其他剂量,提示艾迪缓解化疗药物引起的AE可能与剂量有关,剂量越高缓解作用越强。

综上所述,本研究为艾迪注射液基于真实世界的非人为干预研究,真实反映了临床实际用药情况。研究结果显示,临床使用艾迪注射液总体安全性良好,对于化疗毒性和不良反应的逆转和改善具有一定效果。针对注射用艾迪存在的不合理用药问题,临床医师应严格按照说明书足量、足疗程用药,确保用药安全、有效。