肠杆菌科细菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性

梅 昭,谭月晴,关 涛,邹 莉,邓 群,奚 炜*

1.三峡大学人民医院（宜昌市第一人民医院）药学部,宜昌 443000;2.三峡大学人民医院（宜昌市第一人民医院）检验科,宜昌 443000

肠杆菌科细菌是临床常见的感染致病菌,其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌常引起呼吸系统、消化系统、泌尿系统和血流感染,并因其极强的耐药性,导致治疗失败,增加患者的经济负担和死亡风险[1-2]。我国分离检出产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌占50%～60%、肺炎克雷伯菌占35%～45%,而耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）中大肠埃希菌检出率约为2%,肺炎克雷伯菌约为10%～25%,已成为严峻的公共卫生问题[3]。研究表明,细菌耐药率与抗菌药物使用强度（AUD）或频度存在相关性,且有地区差异,研究结果也各不相同[4-6]。本文通过分析我院2016～2020年大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的耐药率与常用AUD 的相关性,为临床合理管控抗菌药物、延缓细菌耐药提供参考。

1 资料与方法

1.1 菌株来源及药敏试验

菌株来源于2016～2020年我院住院患者送检的各种标本（痰液、血液、尿液和引流液等）分离的菌株,剔除同一患者住院期间相同部位分离到的重复菌株。按照《全国临床检验操作规程》,依据美国临床和实验标准化协会（CLSI）当年的标准,所有菌株经VITEK-2 Compact系统进行菌株鉴定和药敏试验。质控菌株大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603来源于卫健委临床检验中心。

1.2 AUD

通过医院信息系统（HIS）调取同期抗菌药物的年消耗量,根据世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）,计算抗菌药物使用频度（DDDs）和AUD。DDDs=某抗菌药物年消耗量÷该药DDD值,AUD=DDDs×100÷（同期出院患者人数×同期平均住院时间）。相同通用名的AUD为该品种所有AUD的总和。

1.3 统计学方法

采用WHONT 5.6软件对细菌耐药率进行统计分析;采用SPSS 22.0软件对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的耐药率与AUD 进行Pearson 相关性分析,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的检出率

2016～2020 年我院共检出革兰阴性（G-）菌5 980株,其中大肠埃希菌居首位,共检出2 009 株（占33.6%）;其次为肺炎克雷伯菌,检出925株（占15.3%）。见表1。

2.2 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的耐药率

大肠埃希菌对头孢噻肟和头孢他啶的耐药率由最高的64.5%、29.6%下降至31.8%、20.2%,对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率亦下降到5.9%、4.4%,对碳青霉烯的耐药率为0.4%～1.4%;肺炎克雷伯菌的耐药率在2017年最低,又逐年上升,对酶复合制剂的耐药率为30.0%,对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为23.1%、24.5%。见表2。

2.3 主要AUD

近5年,AUD 居首位的是左氧氟沙星,但强度略有下降,由7.5 下降到5.0;4 种酶复合制剂总的AUD 逐年上升,且头孢哌酮/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦增长较快,分别由1.1上升到3.5,1.5上升到2.6;三代头孢菌素中头孢噻肟和头孢曲松的AUD此消彼长,而头孢他啶的AUD 从5.3降至2.3;碳青霉烯中亚胺培南使用较平稳,美罗培南的AUD 从最低0.3增长到0.7～0.8。见表3。

2.4 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药率与常用AUD 相关性

大肠埃希菌对左氧氟沙星、头孢呋辛的耐药率分别与其AUD 呈正相关（P＜0.05）,对头孢他啶的耐药率与头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦的AUD 呈正相关（P＜0.01,P＜0.05）,对阿米卡星的耐药率与美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦和亚胺培南的AUD 呈负相关（P＜0.05）,对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与头孢他啶的AUD 呈负相关（P＜0.05）,见表4。肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星、头孢他啶的耐药率与头孢呋辛的AUD 呈负相关（P＜0.05,P＜0.01）,对头孢呋辛的耐药率与头孢西丁、头孢哌酮/舒巴坦的AUD呈负相关（P＜0.05,P＜0.01）,对头孢噻肟的耐药率与其AUD 呈正相关（P＜0.05）,见表5。

3 讨论

国家近6年细菌耐药监测数据显示[7],G-菌分离占比为70.3%～71.5%,居前2位的为大肠埃希菌（20.1%～21.2%）和肺炎克雷伯菌（13.9%～14.4%）,表明肠杆菌科细菌仍是引起感染性疾病的主要致病菌。本研究结果显示,大肠埃希菌分离占比为33.6%,肺炎克雷伯菌占比为15.3%,均高于全国水平[7],病原菌的检出在不同机构的患者群体中可能存在一定差异。本院近5年,大肠埃希菌对三代头孢菌素和酶复合制剂的耐药率呈逐年下降,对碳青霉烯保持高度敏感,并对喹诺酮类的耐药逐步缓慢下降,其趋势与全国三级医院监测水平一致或稍低[8];而肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率（23.1%～24.5%）显著高于全国水平（10.5%～10.9%）[7],表明耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CRKP）已成为我院面对的首要问题。

结果显示,我院近5年来AUD 的变化情况为:三代头孢菌素的使用量得到一定程度的控制,而酶复合制剂总的AUD 增加明显,碳青霉烯中美罗培南有所起伏,表明广谱抗菌药物暴露仍较显著。细菌耐药率与抗菌药物用量之间存在宏观量化关系,且关系较为复杂;特别是广谱抗菌药物的高度选择增加了细菌耐药的发生[9]。

大肠埃希菌是临床最常见的条件致病菌,对β内酰胺类抗菌药物耐药主要是由质粒介导的ESBLs引起,能水解青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素及单环内酰胺,不能水解头霉素、酶复合制剂和碳青霉烯[10]。ESBLs根据基因同源性分为TEM 型、SHV 型、CTX-M型、OXA型和其他型,不同表型的ESBLs水解能力有差异,其中CTX-M型在国内占比最高,对头孢噻肟有很强的水解能力[11-12]。同时,产ESBLs的大肠埃希菌可能由质粒携带qnr耐药基因造成对喹诺酮的高度耐药[13]。我院在规范围术期预防用抗菌药物的选择上,对第三代头孢菌素和喹诺酮严格限制后,大肠埃希菌整体耐药率明显下降;相关性分析亦显示,大肠埃希菌对左氧氟沙星、头孢呋辛和头孢他啶的耐药率与其AUD呈正相关（P＜0.01,P＜0.05）,表明与其耐药机制一致。

肺炎克雷伯菌,特别是高毒力肺炎克雷伯菌（hv KP）检出的不断增加,引起的如肝脓肿、眼内炎、菌血症和坏死性筋膜炎等侵袭性感染给临床诊疗带来严峻的挑战[14]。肺炎克雷伯菌耐药除产ESBLs酶外,还可由染色体或质粒介导的头孢菌素酶（Amp C）引起,除对第四代头孢菌素或碳青霉烯敏感外,几乎对所有β内酰胺类耐药;当高产ESBLs或Amp C酶合并孔道蛋白缺失时亦对碳青霉烯耐药[15]。碳青霉烯往往成为治疗ESBLs或AmpC 肺炎克雷伯菌的首选药物;随着碳青霉烯的不断暴露,产碳青霉烯酶成为肺炎克雷伯菌最主要的耐药机制,包括有肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属酶（NDM）、维罗纳整合子编码金属酶（VIM）、水解亚胺培南金属酶（IMP）和水解苯唑西林类碳青霉烯酶（OXA）,国内主要流行KPC-2型和NDM-1型[15-16]。CRKP合并死亡率达37.2%,而以替加环素或多黏菌素为核心的多药联合治疗对预后改善并不理想[17-18]。文献报道,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率与其使用量呈显著正相关[19-20],但与本研究结果并不一致,可能是因为细菌耐药机制较为复杂且为多因素影响（检出病原菌可能为定植或污染）。我院酶复合制剂和碳青霉烯使用量的逐年增加,使CRKP 耐药率不断上升,必须重视酶复合制剂和碳青霉烯的严格管控。

综上所述,我院大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的耐药率与多种抗菌药物AUD 存在相关性;通过管控第三代头孢菌素和左氧氟沙星后,降低大肠埃希菌的耐药率取得了一定成效,而CRKP的耐药率增长过快,需进一步加强酶复合制剂和碳青霉烯的使用。本研究样本量有限,后期将继续扩大样本深入研究,明确肠杆菌科细菌耐药率与抗菌药物使用量的相关性,为抗菌药物的合理使用和管控提供依据。