影响支气管哮喘控制水平相关因素的研究进展

马艺菲 综述，张 建 审校

(1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学第四临床医学院呼吸与危重症医学科，新疆 乌鲁木齐 830000)

支气管哮喘(简称“哮喘”)是一种由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞及细胞组分介导的气道慢性炎症疾病，以反复发作的喘息、气促，伴或不伴胸闷、咳嗽为主要表现，夜间及晨起多发[1]。哮喘是全球范围内影响人类健康的慢性疾病，疾病诊治负担相对较重。全球患病人数约3.39亿[2],每年近250万患者死于病情恶化[3]，患病率仍呈上升趋势。2019年，中国肺健康研究(CPH)调查发现[4]，我国20岁以上人群哮喘患病率达4.2%，全国哮喘患者总数约为4 570万。实现和维持最佳的临床控制是哮喘治疗的重要目标。近年来，更多的学者研究影响哮喘控制的相关因素，但其结果尚未统一。目前，将哮喘控制的影响因素进行分类，可分为不可干预因素、可干预因素及其他潜在的影响因素。本文就哮喘的控制现状、影响哮喘控制的相关因素进行综述，以期为哮喘防控提供依据。

1 哮喘的控制现状

实现最佳的临床控制是哮喘治疗的重要目标。因哮喘控制不佳导致的急性发作会对机体产生一系列危害，造成严重的经济负担，甚至引发疾病致残或致死[5]。美国学者预测，未来20年(2019-2038年)，美国各州因哮喘控制不佳造成的经济负担约为9 635亿美元,严重影响美国的经济发展[6]。我国哮喘控制的总体水平并不理想，30个省市城区的控制率只有28.5%，低于全球控制水平[7]。因此，提高哮喘控制水平成为迫切需要解决的问题。

2 影响哮喘控制的相关因素

2.1不可干预的因素

2.1.1性别 性别差异在哮喘中表现较为明显。相比于男性患者，女性哮喘患者病情更不容易控制，考虑可能是因为女性体重指数(BMI)和脂肪百分比高于男性[8]。此外，哮喘的控制水平与女性激素波动水平相关。动物实验表明，雌激素能够促进变应原介导的2型气道炎症[9]。FUSEINI等[10]发现，雌激素会影响树突状细胞和肺泡巨噬细胞的细胞表达和抗原呈递作用，加重气道炎症。

2.1.2家族史 哮喘家族史是指4代以内的直系亲属里至少有1例亲属患有哮喘病史。哮喘家族史是影响哮喘控制水平的危险因素。李跃凯等[11]以儿童哮喘是否完全控制作为因变量，家族史等因素作为二项logistic回归分析自变量，发现哮喘家族史是未完全控制组的独立危险因素(P<0.03)，表明家族史影响哮喘患儿控制水平。此外，罗新兵等[12]发现，家族史也是影响成年人哮喘控制的危险因素(OR=1.626,P=0.030)。

2.2可干预因素

2.2.1哮喘的教育 (1)哮喘知识的掌握情况。我国一项关于哮喘患者疾病认知水平的横断面调查发现，疾病认知水平与哮喘控制密切相关，对疾病拥有正确认识可提高哮喘控制水平[13]。我国哮喘患者疾病知识掌握不足，缺乏疾病认识会影响患者的用药依从性。(2)吸入装置的正确使用及用药依从性。吸入装置的正确使用及用药依从性是影响哮喘控制的因素。吸入方法不正确会减少气道的药量，降低药物疗效。常用吸入药物为干粉吸入剂，以布地奈德福莫特罗粉吸入剂为例[14]，其正确使用步骤包括：顺时针旋转装置底座使药物进入定量室；呼出肺内空气；双唇紧包装置吸嘴，深吸气；屏气数秒，慢慢呼气；漱口。对于不同的干粉吸入装置，患者的使用错误比较类似，例如吸入前呼吸不畅，吸入时协调性差，吸入后不能屏住呼吸等。只有正确使用吸入装置才可以提高哮喘控制水平。此外，患者对吸入装置的满意度及新颖的监测和提醒技术都可以提高患者依从性[15]。因此，医务人员应重视对患者的培训，确保其掌握吸入装置使用的关键步骤，提高哮喘控制水平。

2.2.2哮喘的规范化管理 哮喘的规范化管理是指医生与患者在建立良好伙伴关系的基础上，医生根据患者具体情况给予专业指导，内容涉及疾病相关概念、治疗与教育等，并督促患者动态监测病情，及时调整治疗方案。哮喘是慢性疾病，需要长期管理。谢华等[16]发现，规范化管理可减少患者住院次数，提高哮喘控制水平。FARAG等[17]在基础治疗的同时实施规范化管理，管理内容包括讲授疾病知识，记录峰值呼气流量，提供个体化的治疗等。6个月随访后发现，规范化管理能够明显提高哮喘控制水平。中日友好医院创办了哮喘学校，指导和培训患者进行自我管理，推广哮喘行动计划，包括峰流速仪的应用，提高患者认知水平和自我管理技能，调查结果显示该医院哮喘控制水平甚至高于发达国家[18]。西班牙6岁少女于16个月时确诊哮喘[19]，急诊就诊次数合计130次，住院22次，回顾病史发现，其吸入装置使用错误且用药剂量明显低于其支气管炎症程度，经过正确指导和管理后未出现哮喘急性发作情况。

2.2.3呼吸道感染 呼吸道感染是指细菌、病毒、衣原体、支原体等病原微生物侵入人体呼吸道，在呼吸道大量繁殖并引起感染。其中呼吸道病毒、细菌感染与哮喘发作和恶化相关[20]。呼吸道病毒是上呼吸道感染(URTI)最常见原因。早期病毒感染尤其是鼻病毒(RV)、合胞病毒(RSV)与哮喘发作相关，可能是因为病毒感染，影响肺部正常发育，进而诱发喘息[21]。

2.2.4过敏性鼻炎 过敏性鼻炎是指患者在接触花粉、尘螨等过敏原后，体内IgE介导炎症细胞因子大量释放，导致鼻黏膜慢性非炎症性改变。过敏性鼻炎的主要表现为打喷嚏、流清鼻涕、眼痒、鼻黏膜水肿等。过敏性鼻炎是影响哮喘控制水平的危险因素。YAN等[22]通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析，发现BPIFA1、CCL26、CPA3和CST1及相应的预测miRNA(例如miR-195-5p和miR-125a-3p)与鼻炎和哮喘相关，提示过敏性鼻炎与哮喘发作密切相关。此外，季俊峰等[23]研究发现，过敏性鼻炎患者存在与哮喘患者类似的下气道异常表现，包括FeNO、诱导痰Eos增高的下气道炎症及支气管高反应表现。过敏性鼻炎严重与否会影响哮喘控制水平，对于患有鼻、眼部不适症状的患者，应避免反复鼻炎症状引发哮喘或症状加重。

2.2.5胃食管反流病 胃食管反流是指胃、十二指肠的内容物反流至食管，造成胃黏膜损伤，患者进而出现反酸、胃灼热感等不适症状。当反流物刺激呼吸道时可诱发哮喘发作。GHISA等[24]发现，合并胃食管反流病时，哮喘的发病机制多变且对质子泵抑制剂(PPI)的反应低。动物实验发现，合并胃食管反流病会加重哮喘小鼠的气道高反应性、黏膜充血、水肿程度，使肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞及白细胞介素-4(IL-4)水平明显升高[25]。

2.2.6吸烟 吸烟会促进患者的M1型巨噬细胞相关促炎和趋化因子的分泌，加重气道炎性反应，对肺组织造成严重损伤。长期吸烟是导致慢性阻塞性肺疾病和哮喘死亡的主要危险因素。THOMSON[26]认为，主动吸烟会加剧炎性反应及身体对抗原的敏感度，尤其是在空气交换有限的环境中。此外，吸烟会减弱患者吸入皮质类固醇的效果，加剧肺功能下降。JACINTO等[27]对美国9 869例对照组和800例哮喘患者调查发现，哮喘患者呼出气体中的一氧化氮分数明显高于对照组，嗜酸性粒细胞计数随可替宁浓度增加递增。

2.2.7气候变化与环境因素 哮喘患者对气候变化的表现较为敏感，尤其是在春夏、秋冬季节交替时，气候的改变会诱发哮喘发作，影响患者的生活质量。研究发现，环境因素可通过表观遗传学修饰机制参与哮喘的发生。气候变化是21世纪最大的健康威胁,尤其是对具有过敏原和过敏性疾病的患者，其疾病发作风险更高。KATELARIS等[28]发现，气温、二氧化碳浓度升高会导致花粉产量增加，提升环境变应原性，使花粉季节延长。洪水灾害导致潮湿房屋中的真菌繁殖，更易诱发呼吸道症状。寒冷气候变化会诱发呼吸道上皮细胞气道高反应，导致哮喘发作。巴西半干旱地区一项横断面研究显示[29]，低湿度环境中，哮喘的患病率较低，但病情相对较重，干燥的气候不利于哮喘的控制。环境因素是影响哮喘控制的因素之一，其中，与交通有关的空气污染(如二氧化氮暴露)，能够诱发气道上皮嗜酸性和嗜中性炎症，增加促炎性因子的产生、氧化反应和DNA甲基化改变[30]。此外，空气污染还可以促进激素磷酸化或氧化等过程，使患者出现激素抵抗，降低治疗效果。国外一项meta分析发现，除可吸入颗粒物外，其余污染物如PM10、CO、O3的暴露均诱发哮喘症状[31]。学校是具有室内过敏原和其他暴露的复杂微环境，学校环境暴露(蟑螂、教室宠物、尘螨、真菌和污染)与儿童哮喘发作密切相关。

2.2.8肥胖 肥胖型哮喘是指肥胖人群中的哮喘患者，是哮喘的一种特殊表型，有其自身的病理及临床特征。肥胖性哮喘以中性粒细胞浸润为主，临床上吸入激素治疗效果欠佳。研究认为，呼吸力学和脂肪组织等因素可以解释哮喘肥胖症异质性特征。肥胖影响呼吸道形状，会减少呼气储备量，导致呼吸道症状突出。此外，肥胖患者脂肪组织中存在局部炎症，继而促使全身炎症，加重病情[32]。肥胖症会增加哮喘的患病率及严重度，降低治疗敏感度。对于此表型的患者，控制体重是治疗关键。FADWAH等[33]发现，减轻体重除增加CD4和CD8表达外，还能显著降低IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-8水平，改善免疫和炎症指标。

2.2.9中医传统治疗 中医传统治疗包括辨证论治体系下的中药治疗及中医外治法。中医治疗哮喘在临床上取得了显著效果，能改善患者的症状，提高患者的肺功能，但是中医治疗影响哮喘控制水平的研究较少。姚丹等[34]对哮喘患儿的研究发现，在吸入沙美特罗替卡松干粉剂治疗的基础上予捏脊治疗，可以改善患儿的肺功能，提高哮喘控制水平。唐斌擎等[35]发现，对于接受充分药物治疗后仍不能控制的患者，可以配合八段锦的康复治疗，使哮喘控制水平及生活质量得到改善。

2.3其他潜在影响因素

2.3.1经济水平与文化程度 经济水平、文化程度与哮喘控制水平相关。TEMAM等[36]关于区域性经济地位与哮喘控制水平的横断面研究发现，文化程度低与未控制风险增加相关；综合区域性经济地位指数发现，文化程度低和区域性经济偏低的女性患者的未控制风险最高，考虑可能是因为患者对哮喘知识欠缺，受地域条件限制导致其治疗不足。

2.3.2心理因素 哮喘患者常伴焦虑、紧张等心理因素，导致机体的免疫功能发生改变，哮喘发作风险升高。此外，焦虑心理使得哮喘患者容易发生情绪的剧烈改变，促进体内乙酰胆碱的释放，诱发支气管平滑肌收缩，引起哮喘发作。STAMATIADIS等[37]发现，女孩在焦虑或抑郁状态对哮喘的控制较差。大脑对心理压力的反应充当哮喘的免疫调节剂，心理应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺途径和自主神经系统导致嗜酸性气道炎症，这与哮喘发病密切相关。PALUMBO等[38]研究发现，在心理和生理压力环境下，内源性皮质醇的合成增多，限制了糖皮质激素的合成，降低了的激素敏感度，影响患者对哮喘的控制。

2.3.3饮食习惯 哮喘的发作多是由于过敏所致，不良的饮食习惯会诱发哮喘。偏西方化的饮食习惯较中国传统饮食更容易诱发哮喘。食物中的抗氧化剂成分在哮喘发作中发挥重要作用。高脂饮食与哮喘发作密切相关。大量摄入饱和脂肪通过激活模式识别受体、内质网应激和脂肪酸结合蛋白的活性来刺激促炎通路[39]。食用水果和蔬菜(例如地中海饮食)具有抗炎作用，能够减少血浆中的促炎细胞因子，降低下呼吸道中性粒细胞数量。富含维生素C、胆碱和ω-3脂肪酸的饮食可以减轻气道炎症及环境污染物引起的肺部损伤[30]。

3 小 结

哮喘是环境、社会及遗传等多因素相互作用的结果，而提高哮喘的控制水平是临床工作的重点。明确影响哮喘控制的相关因素，加强对可控危险因素的控制，加强患者的教育与管理，可以提高患者的用药依从性，减少危险因素暴露，及时识别哮喘发作，提高哮喘的临床控制，进而消除急性发作风险，提高患者的生活质量。