免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性的中西医治疗策略

王雷， 王明琦， 张梅

1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，安徽 合肥230031；3.安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，安徽 合肥 230031

近年来，恶性肿瘤的免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂的应用取得了重大进展，成为目前临床治疗肿瘤的重要手段之一。使用靶向单克隆抗体（Immune checkpoint inhibitors，ICI）会使功能失调的适应性免疫和先天免疫重新激活，起到抗肿瘤的作用。然而，免疫系统的过度反应也会导致不良反应的发生[1]，称为免疫相关不良事件（Immunerelated adverse events，irAEs）。轻度的 irAEs会影响患者生活质量，重度的irAEs则会影响免疫检查点抑制剂的使用甚至会发生死亡事件[2]。疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹是最常见的irAEs[3]。现代医学常使用糖皮质激素，联合抗组胺药物及免疫抑制剂治疗皮肤相关irAEs，但长时间使用糖皮质激素亦会产生一系列不良反应，且对减停时机及剂量难以把握。中药在irAEs治疗中能起到良好的减毒、增效作用，本文就中西医结合治疗ICIs所致皮肤irAEs进行综述和验案分析。

1 西医对ICIs相关的皮肤毒性的认识及管理策略

随着免疫检查点抑制剂在国内外的广泛应用，免疫相关不良事件的发生率逐渐增高，引起了广泛的关注。ICIs在抑制T细胞的负性调控信号以解除免疫抑制，提高T细胞抑制肿瘤效果的同时，又可以通过异常增加对身体正常的免疫反应，造成免疫耐受失调，侵入身体正常组织，并显示出与自身免疫样的炎症反应，因此称之为免疫相关不良反应[4]，其中皮肤不良反应是常见的irAEs之一，在所有接受ICIs治疗的患者中，有三分之一至一半以上的患者会产生皮肤不良反应，多为皮疹、瘙痒、白癜风、皮肤干燥症、黏膜相关的不良反应等。皮肤不良反应的发生机理没有充分明确，但有些研究结果表明或与嗜酸性粒细胞、IL-6、IL-10和IgE的升高相关，这也可能是免疫相关皮肤上不良反应的治疗靶点[5]。PD-1/PD-L1单抗在免疫治疗中所引起的皮肤irAEs多数是轻度、可逆的，在积极处理下也易于控制，其发生的中位时间大约为5周，多数可在5～6周痊愈，较少数会影响ICIs的继续使用[6]。ICIs联合治疗所致皮肤毒性与单药治疗相比具有更高的发生率和更严重的临床表现。有相关案例表明使用PD-1单抗发生皮肤irAEs可能是一种积极的预后因素[7-9]，其生存效益和客观反应率更高。

根据中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2021年发布的ICIs相关毒性管理指南，将皮肤相关不良反应分为斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）等3类，其中斑丘疹/皮疹、瘙痒分G1-3级，大疱性皮炎/SJS/TEN分G1-4级。不良反应的处理取决于症状的严重程度和临床分级，对于G1级斑丘疹/皮疹推荐局部使用润肤剂、口服抗组胺药物或局部外用中等强度的糖皮质激素；G2级在此基础上推荐外用强效的糖皮质激素，泼尼松0.5～1 mg/（kg·d）（如无改善，剂量可增加至2 mg/（kg·d）；G3级建议暂缓ICIs治疗，使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，0.5～1 mg/（kg·d）（如无改善，剂量可增加至2 mg/（kg·d）。激素的减量也应缓慢进行，一般需6～8周左右，若减量过快，则可能导致不良反应的复发或恶化[2]

2 中医与肿瘤的免疫治疗

中医学的“免疫”一词最早见于《免疫类方》[11]，其认为“疫”即瘟疫等传染性疾病，“免疫”即为免除疫病。现代医学所谓的“免疫”是指机体的免疫系统识别“己”与“非己”的成分，并排除“异己”的生理功能，主要体现在防御功能、维持机体内在平衡和免疫监督，即清除经常发生在体内的异常细胞变种。机体免疫功能低下是肿瘤发生的缘由，而肿瘤免疫治疗是一种通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的治疗方式。中医学指出疾病的出现与发展和机体阴阳平衡、正邪相争，有着密不可分的关联。“阴平阳秘，精神乃治”，阴阳平衡，正气充实，机体免疫功能正常，则能与邪气抗争，祛除邪气，疾病则不会发生，即所谓“正气存内，邪不可干”；若阴阳失衡，正气不足，或邪气亢盛，机体抵御外邪的能力下降，免疫系统功能紊乱，正气不足以卫外，则会导致疾病的发生发展，即所谓“邪之所凑，其气必虚”[11]。因此，在治疗上当以扶正祛邪为主，例如《黄帝内经》中所提出的“虚者补之”“损者益之”等治疗原则。可见，中医的扶助正气、调和阴阳，增强人体抵御外邪的能力，抑制肿瘤的发生与发展，和现代肿瘤免疫治疗具有相似之处。

3 中医对皮肤irAEs的认识

免疫介导的皮肤毒性主要表现为斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮类等，中医将此种因药物引起的皮肤不良反应统称为“药毒疹”。关于其病因病机阐述历代医家各不相同，其中医辨证分型业界各医家也有不同体会，以下对各医家关于皮肤不良反应的病因病机及辨证论治的认识展开论述。

3.1 病因病机

中医认为，因禀赋不耐，在服用某些药物后，出现皮肤过敏等案例，皆属感受“特殊之毒”，并将此种药物引起的不良反应归为“药毒疹”范畴，《诸病源候论》中述：“凡药物云有毒及有大毒者，皆能变乱于人为害，亦能杀人”。有学者认为，PD-1/PD-L1的中药性能为温、甘、辛，属升浮类药物，有小毒[12]，免疫皮肤不良反应的发生可归于外源性的具有温热辛散偏性的“免疫药毒”，以及肿瘤患者的本身“癌毒”。多与患者素体不足，风、湿、热、毒蕴结于皮肤有关，《诸病源候论·疮病诸候》指出：“肺主气，候于皮毛；脾主肌肉。气虚则肤腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也。湿热相搏，故头面身体皆生疮。”王万春[13]认为，药疹的发生多因患者禀赋不足，使得外来“特殊之毒”侵入体内，有风、湿、热毒交争，热入营血，迫血妄行，郁于肌肤所致。蒋梅等[14]以温病学理论为基础将药疹分为风热、湿热、血热、气阴两伤、脾胃虚弱等证，认为药疹的发生多因禀赋不耐，感受外邪，伏于血分，血热妄行，溢于肌表所致。许民宇[15]认为，药疹的发生，多因先天禀赋不足，脾失健运，复感药毒之邪，毒邪入营血，外侵肌肤腠理而发。患者体质是药疹发病的重要影响因素，外邪入侵人体，根据素体寒热差异，可形成不同的证候，素体蕴热，可形成风热蕴肤证、毒热蕴结证；平素脾虚湿盛，易形成湿热壅滞证；素体阴血亏少，可形成血虚风燥证[16]。风主动善行而数变，阻于肌肤，致营卫不和、气血运行失常，肌肤失于濡养而发病，临床可见全身瘙痒游走不定、皮疹发无定出，或伴有干燥、脱屑等症状。此外，风邪为百病之长，常与他邪合而为病，风热交织，除瘙痒外，可见全身散发或成块红色丘疹等。热毒化火燔灼脾胃生化之营血，外发于皮肤而发病，临床可见肌肤灼烧的自觉感受、鲜红色皮肤结节等表现。而热毒亦可和湿气相结，湿热蕴蒸溢于肌肤而发病，临床可见瘙痒抓破伴有渗液、好发于红斑之上的水疱，含有黄色浑浊脓液的脓疱等。

3.2 辨证论治

对于皮肤irAEs，目前尚无统一的临床辨证标准，现代医家多根据自己临床经验通过观察疾病特征，从多角度对皮肤不良反应进行辨证分型。花宝金[17]在治疗药物性相关皮疹方面，以清热利湿解毒为基本原则，认为药疹早期属于表证，应以消风散疏风清热、清热除湿；随着病情逐渐深入，出现湿热蕴结等症状，当以三仁汤合二妙散加减以宣畅气机、清热利湿解毒；至药疹后期，出现气阴两伤，则以沙参麦冬汤或青蒿鳖甲汤加减清热润燥、益气养阴。蒋益兰[19]依据皮疹的发病特性，将其分为风盛热毒证、湿毒蕴肤证、热毒入营证、气阴两虚证等，以自拟验方益肺消疹方（百合30 g，紫草15 g，党参15 g，茯苓15 g，麦冬15 g，灵芝15 g，桔梗10 g，牡丹皮10 g，蝉蜕10 g，防风10 g，白花蛇舌草20 g，臭牡丹20 g，甘草6 g）为基础方，依据不同证型加减。

笔者综合各医家对药毒疹的认识，依据免疫皮肤不良反应的临床表现及分级，在治疗免疫检查点抑制剂所致皮肤不良反应，采取中西医结合的治疗策略，在使用糖皮质激素的同时，加以益气、养阴、清热为基础的方药，并随证加减。

4 验案举隅

患者金某，女，71岁，因“食管癌术后3年余，多发淋巴结转移2月余”入院。患者PD-L1表达阳性（CPS值5），于2020年9月25日至10月25日予静脉滴注“卡瑞利珠单抗200 mg（每三周1次）+白蛋白结合紫衫醇200 mg（第1天）+奈达铂40 mg（第1～3天）”方案治疗2周期。2020年11月14日患者出现四肢及胸背部多处散在皮疹伴剧烈瘙痒，皮疹区域＞30%全身体表面积，且伴有口唇破溃、疼痛，影响睡眠，纳食较差，小便可，大便干结难解。舌质红，苔黄腻，脉细数。中医诊断：①噎膈；②药疹，湿热蕴结、气阴两虚证。西医诊断：①食管癌术后多发淋巴结转移（pT4aN1M0，ⅣA期）；②免疫介导性皮疹G3级。治疗上予丁酸氢化可的松乳膏局部外用，复方氯己定含漱液及康复新液漱口，2020年11月15日予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠粉针40 mg每日1次。中医治疗以滋阴清热、益气健脾、祛风燥湿止痒为法，具体用药为：黄芪40 g，生地黄40 g，党参10 g，白术10 g，茯神10 g，栀子10 g，黄芩10 g，麦冬10 g，白鲜皮15 g，老鹳草15 g，徐长卿15 g，枳实20 g，煅龙骨20 g，甘草5 g。七剂，水煎服，每日一剂，早晚分服。2020年11月18日患者皮疹较前改善，瘙痒减轻。2020年11月21日患者胸背部及四肢皮疹逐渐褪色，伴轻度瘙痒，不影响睡眠，大便可。2020年11月22日予停用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针改为口服醋酸泼尼松15 mg，每天3次。并在上方基础上去枳实、煅龙骨。2020年11月29日患者皮疹较前明显好转。2020年12月7日随访，患者诉胸背部及四肢已无皮疹，仅可见少量色素沉着，无瘙痒症状，饮食睡眠可，二便正常，嘱患者4周内逐渐减停醋酸泼尼松片。

按语：患者平素体虚，复感免疫检查点抑制剂之药毒，毒邪入里化热，热入营血，迫血妄行，溢于肌肤，可见周身红疹。热邪易耗气伤阴，故成湿热蕴结、气阴两虚之证，以湿热蕴结为标，以气阴两虚为本。因此在治疗上以补气健脾、滋阴清热、祛风燥湿止痒为主，方中黄芪健脾益气，生地黄滋阴清热，共为君药；“脾主肌肉，气虚则肤腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也”，故以白术健脾燥湿、党参健脾益气，以栀子、黄芩、麦冬滋阴清热，以白鲜皮、老鹳草、徐长卿祛风燥湿止痒，共为臣药；患者睡眠欠佳，大便难解，佐以煅龙骨、茯神宁心安神，枳实行气通便；甘草益气和中，调和诸药，为使药。患者在使用糖皮质激素治疗期间，全程配合中药口服，1周左右予激素减量，并在4周内逐渐减停，后定期随访，未见皮疹、瘙痒等症状的复发，与既往研究相比，中药的全程参与，减少了激素的使用时间，取得了较满意效果。

5 小结

对于ICIs所致的皮肤相关不良反应，中医药辨证论治联合西医治疗，在缩短病程、减少糖皮质激素使用时间、降低糖皮质激素副作用的发生上具有一定的优势。经临床实践及多项研究表明，在肿瘤的放化疗及靶向治疗领域，中医药可减轻其相关不良反应[19]，提高患者生活质量。