天然产物治疗肝癌的研究进展

黄莎， 王玉华， 黄少慧， 高磊， 吕志平

南方医科大学中医药学院，广东 广州 510515

肝癌（Liver cancer）是发生在肝脏的恶性肿瘤，其发病率居世界第六位，肿瘤相关死亡率居世界第二位，其中一半以上的新发病例和死亡病例发生在中国[1]。肝癌患者中年龄标化的5年相对存活率仅为10.1%。超过90%的肝癌是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。化疗和免疫治疗虽然是治疗的常规选择，但毒副作用大，而天然产物具有更低的全身毒性和更少的副作用，可以为患者提供更好的治疗选择[2-3]。本文整理了近十年来的天然产物治疗肝癌的研究进展并对其进行综述。

以 “liver cancer， hepatocellular carcinoma，natural products，natural compound”为限定词，在外文期刊上进行搜索，根据主题相关度，剔除和肝癌及天然化合物无关的，剩下51条结果，如表1。整理发现，多种天然产物可以通过抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制侵袭转移、调节机体免疫功能和提高肿瘤细胞抗耐药性等作用达到抑制肝癌细胞的目的。

（续表1）

1 抑制肝癌细胞生长增殖

1.1 阻滞细胞周期

细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期两个阶段。间期分为三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期），分裂期又称为M期。阻滞细胞周期是抑制肿瘤发生发展的关键性环节，细胞周期存在两个关键性的转换环节G1/S和G2/M。

研究表明，牛蒡子（A.lappa）的主要生物活性成分牛蒡子苷的衍生物3’-去甲基牛蒡子碱以及苦瓜提取物苦瓜凝集素在2.5～5.0 μM范围内，通过阻滞G2/M细胞周期显著抑制HepG2肝癌细胞增殖[4-5]。从冬凌草中分离出来的主要活性化合物之一冬凌草甲素及其衍生物通过将HepG2的细胞周期阻滞在G1期，抑制HepG2细胞增殖和抑制肿瘤细胞集落的形成[6]。从白头翁乙醇提取物中分离出的白头翁皂苷A处理肝癌细胞后，细胞周期分析表明，很大一部分细胞被阻滞在G2/M期[7]。从麦冬中分离出的Sprengerinin C通过影响细胞周期调节蛋白B1（Cyclin B1），细胞分裂周期基因2（Cell division cycle gene 2，CDC2）和细胞分裂周期基因25（Cell division cycle gene 25，CDC25）以及增加细胞周期蛋白依靠性激酶（Cyclin-dependent kinases CDKs）抑制剂P21表达，诱导HepG2/BEL7402细胞中的G2/M期阻滞[8]。从黄瑞香中分离出的异戊二烯类黄酮-DaphnegiravoneD通过下调Hep3B和HepG2细胞中的细胞周期蛋白（Cyclin E1），CDK2和CDK4导致G0/G1停滞，从而抑制肝癌细胞的增殖[9]。

1.2 调控MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）是普遍存在于真核生物中的一类保守的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，MAPK级联是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者，在细胞增殖，分化，应激反应和凋亡等过程中起着关键调节作用。

MAPK级联由一组三个依次作用的蛋白激酶组成，即MAPK，MAPK激酶（Mitogen-activated protein kinasekinase，MAPKK），以及MAPKK激酶（Mitogenactivated protein kinase kinase kinase，MAPKKK或MEKK）。基于MAPK层中的组件定义了四个MAPK级联：（1）细胞外信号调节激酶1/2（Extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）级联，主要由Raf（通常是B和C异构体），丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1/2（Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK1/2，ERK1/2 和 几 个MAPK活化蛋白激酶（MAPK-activated protein kinases，MAPKAPKs）组成，主要功能是细胞增殖和分化；（2）c-Jun-N-末端激酶（JNK）级联通常由级联的上2层（MAP4K和MAP3K）中的各种激酶组成，这些激酶进一步将信号传递给MKK4/7，并进一步到JNK1-3，该级联反应主要涉及应激反应和凋亡；（3）p38MAPKα-δ（p38s）级联由几个MAP3K（通常与JNK级联，MKK3/6，p38α-δ和几个MAPKAPKs可互换）组成，主要参与应激反应和免疫系统调节；（4）ERK5（也称为BMK1）级联由MEKK2/3，MEK5和ERK5组成，参与增殖和应激反应[10]。

由于MAPK级联反应是中央细胞信号传导级联反应，其失调会导致多种疾病，其中癌症研究最多[11]。齐墩果酸在30～60 μM浓度下抑制了HepG2细胞增殖，细胞周期分析发现，齐墩果酸阻滞细胞G2/M期，并且WB显示齐墩果酸抑制肿瘤细胞P-P38和P-JNK蛋白的表达[12]。Tsai等[13]利用皮下注射SK-Hep1/luc2建立小鼠肝癌模型，研究厚朴有效成分厚朴酚对肿瘤进展的抗癌功效和机制，厚朴酚治疗后，肿瘤大小和肿瘤生长速度均得到显著抑制，减少了P-ERK，核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白的表达。王宣斌等[14]发现黄连有效成分黄连素抑制SMMC-7721和Bel-7402这两种肝癌细胞增殖，筛选了几个炎症相关的上游信号传导途径，包括P38 MAPK，Erk1/2，Src和JNK/应激活化蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）。在两种肝癌细胞中均发现小碱显著抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和Erk1/2途径的磷酸化。李彬彬等[15]发现与L02细胞相比，在HepG2和Hep3B细胞中观察到总的和磷酸化的核糖体蛋白S6激酶A3（Ribosomal protein S6 kinase A3，RPS6KA3/RSK2）蛋白水平升高，过表达的RSK2能显著促进L02细胞的增殖。中药补骨脂中的查耳酮成分-补骨脂乙素直接与ERK1/2和RSK2结合，并剂量依赖性地阻断了肝癌细胞中RSK2激酶的活性，用补骨脂乙素处理HepG2或Hep3B细胞可显著减弱表皮生长因子诱导的RSK2磷酸化，并降低其下游底物的激活，包括环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反应元件结合蛋白，激活转录因子1（Transcription factor 1，TF1），组蛋白H3（Histone 3，H3），从而抑制肝癌细胞增殖。

1.3 抑制PI3K/AKT/mTOR途径

磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Protein kinase B，PKB/AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路在调节细胞凋亡、存活、代谢和分化中起着关键作用，由PI3K及其下游分子PKB/AKT两部分组成[16]。PI3K/AKT/mTOR信号通路参与细胞周期过程，并促进肿瘤的发生和发展。Ras癌基因、酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活PIK3，激活的PI3K诱导产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol triphosphate，PIP3），PIP3作为第二信使，激活磷脂酰肌醇依赖性激酶1磷脂酰肌醇依赖性激酶1（Phosphoinositide dependent kinase，PDK1）和AKT，激活的AKT直接磷酸化，从而激活了mTOR。然后，mTOR促进细胞周期蛋白D1与细胞周期蛋白依赖性激酶的结合，从而启动细胞分裂。细胞周期蛋白D1的高水平表达可以诱导细胞周期从G1期过渡到S期，缩短细胞周期并加速癌症的发展[17]。

牛蒡子生物活性成分牛蒡子碱已被证明抑制活化的肝星状细胞中的PI3K/AKT/FOXO3α通路，导致细胞周期阻滞在G0/G1期[18]。并且牛蒡子碱降低了肝癌细胞中AKT的磷酸化，在肝癌细胞中过表达组成性激活的AKT逆转了牛蒡子碱的促凋亡活性。相反，联合使用PI3K抑制剂和牛蒡子碱显著增加肝癌细胞的凋亡[19]。

黄芩有效成分黄芩素在体外对HCC Bel-7402细胞系（一种内源表达野生型p53的HCC细胞系）的抗增殖作用，结果表明黄芩素处理后的正常肝细胞系L02几乎不受影响，用80μM黄芩素处理Bel-7402细胞24h后，细胞增殖抑制率约为70%，处理48 h后可达到约80%。细胞周期分析发现黄芩素主要通过诱导S和G2/M期的细胞周期停滞来减弱HCC细胞系Bel-7402的增殖。进一步蛋白质印迹法检测了0、40和80μM黄芩素处理24h的Bel-7402细胞中Thr308和Ser473 AKT的磷酸化水平，发现黄芩素可显著降低Thr308和Ser473的AKT磷酸化水平，表明黄芩素可以抑制PI3K/AKT途径来抑制肝癌细胞增殖[20]。

中药大蓟活性成分-柳穿鱼黄素具有具有抗氧化、消炎，抗肿瘤的作用，研究表明10μM柳穿鱼黄素处理SMMC7721和PLC5系HCC细胞，可显著抑制SMMC7721和PLC5细胞的增殖以及迁移和侵袭能力。同时，柳穿鱼黄素还在体内显著抑制了HCC肿瘤的生长。进一步实验表明柳穿鱼黄素抑制PI3K/AKT/mTOR/ERK信号通路，从而抑制SMMC7721和PLC5细胞增殖。此外，柳穿鱼黄素可显著诱导SMMC7721和PLC5细胞的细胞凋亡和阻滞G2/M期[21]。

1.4 通过LRP6/Wnt途径

经典的Wnt/β-catenin信号通路（Canonical Wnt/β-catenin pathway）在HCC中异常激活，Wnt途径的激活是通过Wnt家族蛋白（例如，Wnt3a）与细胞表面受体低密度脂蛋白受体相关的蛋白5（LDL-receptor-related protein，LRP5）和/或 LRP6的结合来实现的。LRP6已被确定为多种肝脏疾病（包括非酒精性脂肪肝疾病和高脂血症）的新型治疗靶标，而另一项研究还发现LRP6的上调与增强肝癌细胞增殖，迁移和侵袭有关[22]。

研究表明在细胞模型和异种移植/原位小鼠模型中，来源于大蒜的S-烯丙基巯基半胱氨酸均能抑制细胞增殖和肿瘤发生，同时诱导人肝癌细胞凋亡而不会影响正常肝细胞。进一步实验表明S-烯丙基巯基半胱氨酸与细胞膜上的Wnt途径共受体LRP6直接相互作用，抑制肿瘤生长[23]。

1.5 靶向钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ

靶向钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ）是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，可调节癌症中的许多关键生物学过程，包括细胞分裂，增殖和分化[24]。CaMKⅡ具有四个亚型，每个亚型由不同的基因编码，即CaMKⅡα，β，γ和δ，CaMKⅡ可以促进癌细胞的增殖而在癌症研究中兴起。

通过药物结构建模筛选配体-蛋白质结合，确定CaMKⅡδ为中药防己有效成分-汉防己甲素潜在的结合靶点。为了验证汉防己甲素与CaMKⅡδ的结合，使用MODELLER对CaMKⅡδ与钙调蛋白的复合物的X射线晶体进行了建模。这些结构模型表明汉防己甲素作为一种竞争性抑制剂与CaMKⅡδ的ATP结合袋结合，从而降低CaMKⅡδ激酶的活性，或者可能与CaM蛋白的CaMKⅡδ结合界面相互作用而阻断其活性。汉防己甲素结合导致CaMKⅡδ锁定在自动抑制状态，从而抑制T286磷酸化，抑制肝癌细胞的增殖[25]。

2 诱导肝癌细胞凋亡

2.1 诱导线粒体功能障碍

诱导细胞凋亡是许多化合物最重要的抗癌机制之一，已有报道线粒体在肿瘤细胞中活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成和凋亡信号传导中的关键作用。正常细胞和癌细胞中线粒体之间的结构和功能差异，癌细胞与正常细胞相比更容易受到氧化应激的影响[26]。

Seydi等[27]使用二乙基亚硝胺（Diethylnitrosamine，DEN）诱导大鼠肝癌，差速离心从肝肝细胞分离线粒体，分析了紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种具有广泛药理活性的黄酮类化合物-白杨素对从肝细胞癌大鼠模型获得的肝线粒体的细胞毒性作用，结果发现10～40 μM白杨素抑制肝癌大鼠肝细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶活性和增加ROS水平，此外，白杨素处理后促进了肝细胞线粒体中MMP的降解，线粒体肿胀和线粒体中细胞色素c的释放。

灵芝中分离出的新型天然三萜GL22，GL22在体外显著抑制肝癌细胞系Huh7.5的生长，在体内抑制Huh7.5衍生的肿瘤异种移植物的生长。进一步发现，GL22使得Huh7.5细胞脂肪酸固定化和线粒体脂质心磷脂的丧失，从而诱导线粒体功能障碍和细胞死亡[28]。从藤黄树皮中分离鉴定出的氧杂蒽酮处理人肝癌细胞HepG2后，肝癌细胞增殖受到抑制，进一步发现不同浓度的氧杂蒽酮（3.125，6.25，12.5，25 μM）处理HepG2 12h后，裂解的半胱氨酸蛋白酶Caspase-8，Caspase-9和Caspase-3的水平明显降低，促凋亡基因Bax的表达显著增加，并且凋亡抑制基因BcL-2的表达显著降低，从而表明氧杂蒽酮通过线粒体途径诱导的HepG2细胞凋亡[29]。割舌树提取的柠檬苦素类化合物-Walsuronoid B通过上调ROS和p53水平，促进G2/M期阻滞以及线粒体和溶酶体凋亡[30]。

2.2 激活内质网应激

内质网（Endoplasmic reticulum，ER）应激是由ER功能扰动触发的，称为未折叠蛋白反应（Unfolded protein response，UPR）[31]。真核细胞对ER应激有三种信号传导途径，分别由ER应激传感器蛋白激酶R样内质网激酶（Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK），肌醇酶1（Inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和转录激活因子 6（Activating Transcription Factor 6， ATF6）启动[32]。PERK磷酸化的真核翻译起始因子2α（Eukaryotic initiation factor2α， EIF2α）降低翻译起始的总体速率，并激活下游转录因子C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP），CHOP 参与ER应激导致的细胞死亡，启动细胞凋亡的线粒体途径，最终导致Caspase-9和Caspase-3活化[33]。

金鸡纳树皮中的天然化合物辛可宁可激活ER应激诱导的人肝癌细胞凋亡，实验室研究中使用了五个肝癌细胞系，包括Bel-7402，MHCC97H，HepG2，Hep3B和SMCC7721，通过MTT、流式细胞术、蛋白免疫印迹等方法测定评估辛可宁对这些肝癌细胞系的抗增殖作用，结果表明辛可宁以剂量依赖性方式抑制肝癌细胞的增殖并促进其凋亡，同时也促进肝癌细胞中Caspase-3的活化和多聚ADP-核糖聚合酶1（Poly ADP-ribose polymerase 1，PARP1）的裂解，此外，辛可宁通过上调葡糖调节蛋78（glucose-regulated protein 78，GRP78）并促进PERK和EIF2α磷酸化来激活ER应激反应[34]。此外，胡椒植物中分离出的荜茇酰胺对癌细胞具有高度选择性的有效细胞毒性，荜茇酰胺选择性升高HCC细胞中的活性氧，通过ER-MAPKs-CHOP信号通路特异性抑制了HCC细胞的迁移/侵袭[35]。

2.3 Caspase-9和Caspase-3级联途径

从胡桃根皮的乙醇提取物分离出的2-甲氧基胡桃酮处理HepG2细胞后，发现HepG2出现细胞皱缩、膜起泡、核固缩和凋亡小体形成。碘化丙啶染色细胞周期分析显示，2-甲氧基胡桃酮诱导HepG2细胞周期阻滞于S期，凋亡相关蛋白的蛋白免疫印迹分析显示，2-甲氧基胡桃酮通过释放线粒体细胞色素C依赖激活Caspase-9和Caspase-3级联通路诱导HepG2细胞凋亡[36]。

3 抑制肝癌细胞迁移和侵袭

3.1 抑制基质金属蛋白酶MMPs表达

基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase，MMP-9）选择性诱导细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）重塑，从而促进ECM中细胞因子和生长因子的表达。它还通过切割细胞表面的蛋白质黏附分子来加速肿瘤的侵袭和迁移。MMP-9活性的抑制可减少癌症进展过程中ECM的降解并减少细胞迁移，因此，靶向MMP-9活性可能为治疗HCC提供有希望的治疗方法[37]。

研究发现豆科植物苦参的一种生物碱-苦参碱可以显著抑制癌细胞的侵袭和迁移，明胶酶谱分析和对接分析表明，抑制MMP-9的活性可能与苦参碱-MMP9的结合相互作用有关；此外，进一步基于分子对接的方法来探索苦参碱在肝癌中抗转移作用的机制，通过结合表面等离子共振（Surface plasmon resonance，SPR）生物传感器分析和定点突变研究，他们证实了MMP9上的苦参碱结合位点，在MMP9中的Pro415和Arg424残基均已突变的同时，已检测到MMP9-苦参碱相互作用的完全消除，可见Pro415，Arg424残基是潜在的苦参碱结合位点，可抑制MMP9活性并进一步抑制HCC转移[38]。从马齿苋（马齿苋科）中分离出来的新型脑苷脂化合物-马齿苋脑苷脂A能抑制HCCLM3细胞的粘附、侵袭和迁移，进一步研究发现马齿苋脑苷脂A是通过调节肿瘤转移基因1（Metastasis associated gene 1，MTA1）和肿瘤转移抑制因子23（Nonmetastasis 23，NM23）来增加金属蛋白酶组织抑制剂-2（Tissue inhibitors metalloproteinases，TIMP-2）的表达，并降低MMP-2，Ras同源基因家族成员A（Ras honolog family member A，RhoA），RhoC和Rac1/CDC42的表达，从而抑制肿瘤细胞的转移[39]。

3.2 抑制TGF-β1诱导的人肝癌细胞上皮-间质转化

上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）定义为上皮细胞失去上皮表型而获得间充质特征（包括形态，细胞结构和生物学功能）的过程，EMT通常发生在胚胎发育的关键步骤以及成人的组织修复和重塑中。然而，EMT程序的异常激活在肿瘤转移中起重要作用，癌症在EMT过程中发生了三个主要变化：第一，上皮细胞失去细胞间粘附力，而E-钙黏蛋白（E-cadherin）成为上皮标记。第二，他们获得波形蛋白，间质标记物。第三，他们在细胞骨架重排，使他们能够获得间充质特征，例如细胞迁移和侵袭行为。生长转化因子 β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）是一种EMT刺激物，由上皮细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞和成纤维细胞产生，并与上皮下纤维化，气道平滑肌重塑，黏液产生增加和微血管改变有关。TGF-β1是EMT的主调节器，它是负责极化上皮癌细胞的转化负责肿瘤侵袭，高度能动间充质表型的血管内，外渗和转移性传播。

研究表明姜油酮主要存在于干姜中，也由姜酚或姜烯酚的热降解产生，姜油酮显著增加上皮标记物E-钙黏蛋白的表达，并抑制Snail上调和间质标记物的表达。此外，研究发现姜油酮及其衍生物显著抑制TGF-β1调节的MMP-2/9和受体调控的Smad（Receptor regulated Smad2/3，Smad2/3）的激活，并且抑制了TGF-β1诱导的EMT中NF-κB的核易位，ERK1/2，MAPK/AP1信号通路的激活[40]。

3.3 抑制VEGF信号通路

肿瘤血管生成是肿瘤生长的先决条件，并通过提供营养和氧气在迅速扩大的肿瘤细胞群中发挥重要作用，一旦肿瘤形成血管，肿瘤的生长就会大大加速。因此，靶向血管生成是治疗实体瘤的一种有前途的方法。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在肿瘤血管生成中起关键作用。研究表明存在于麦冬中的新型化合物-Sprengerinin C处理HUVEC细胞24 h后，显著抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖，侵袭和管形成，进一步实验证明Sprengerinin C通过PI3K/Akt/mTOR和P38/MAPK途径抑制VEGF诱导的MMP2/9表达水平[8]。

4 免疫调节

4.1 调节免疫应答

免疫系统在保护宿主抵抗肿瘤中发挥作用，肝脏是具有免疫反应能力的独特微环境。目前研究表明激活免疫应答具有抗肿瘤的作用。

将H22细胞接种到小鼠腹腔后7天，从荷瘤小鼠中提取腹水，并用PBS稀释至1.5×107/mL的浓度，然后将0.2mL细胞悬浮液皮下接种到每只小鼠腋窝的右侧建立肝癌动物模型，每天通过管饲法给予唇形科植物迷迭香中分离得到的一种水溶性的天然酚酸类化合物-迷迭香酸（75、150和300 mg/kg），持续10天。发现迷迭香酸在中低剂量时可以降低CD8+的百分比T淋巴细胞，在高剂量时增加CD4+/CD8+比例，表明高剂量的迷迭香酸治疗可以调节整个微环境中的免疫系统，并且迷迭香酸抑制异位移植肿瘤中白介素-6（interleukin-6，IL-6），白介素-10（interleukin-10，IL-10）和信号转导子和转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表达[41]。

4.2 增强免疫功能

免疫疗法是一种相对新颖的肿瘤疗法，由于病毒感染或肝细胞癌变过程中的慢性炎症反应诱导的许多免疫耐受因子积累，免疫疗法主要针对宿主抗HCC免疫，提升免疫能力从而使宿主具有更积极有效的反攻。

DEN诱导的肝癌大鼠口服从刺参中分离的由氨基己糖、己糖醛酸、岩藻糖组成的多糖硫酸酯-刺参黏多糖（剂量分别为17.5 mg/kg，35 mg/kg和70 mg/kg，每周5天/周通过口服管饲），发现刺参黏多糖可减少肿瘤结节的数量和平均体积，降低血清α-甲胎蛋白水平和肝脏中的细胞核抗原表达以及增加P21表达来显著抑制DEN诱导的肝癌。此外，刺参黏多糖给药还改善了脾脏和胸腺的功能指标，增强了巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞介导的肿瘤杀伤活性，CD3+和CD4+T淋巴细胞水平显著恢复，并且提高CD4+/CD8+细胞比率[42]。

5 抗耐药性

口服多激酶抑制剂瑞戈非尼可以改善在索拉非尼一线治疗期间疾病进展的肝癌患者的总体生存率。但是，由于药物毒性、耐药性和随后疾病复发引起的副作用，仍然是肝癌管理中的问题。有研究表明，基于天然化合物的联合治疗可改善全身药物的作用并降低其毒性[43]。

在HepG2细胞中，单独使用100 μM绿原酸或0.1 μM瑞戈非尼仅引起较小的作用，但在联合治疗中发挥协同抑制作用。另外，绿原酸能增强瑞戈非尼对细胞周期进程的抑制作用和促进增强瑞戈非尼在肝癌细胞中的凋亡作用，并且增强瑞戈非尼对肝癌细胞迁移的抑制作用[44]。

6 表观遗传修饰

表观遗传失调是癌症的标志，在癌症发展过程中起着至关重要的作用，然而，表观遗传变化是可逆的，并可能成为癌症的标志物[45]。靶向表观遗传修饰是最有效的癌症治疗策略之一，与常规基因疗法不同，表观遗传靶向疗法具有在不改变其DNA序列的情况下影响癌细胞中基因表达的能力[46]。

研究表明从十字花科菜中发现的具有生物活性成分-萝卜硫素是有效的抗癌剂，它会诱导DNA损伤，抑制肿瘤有丝分裂，从而抑制HepG2细胞增殖和诱导凋亡，其结果显示了DNA损伤反应和细胞周期检查点基因的上调。此外，萝卜硫素还通过抑制组蛋白脱乙酰基酶发挥表观遗传调控作用，推测萝卜硫素可能通过其结合位点基序的甲基化影响致癌转录因子的活性[47]。