中医外治法治疗癌性疼痛临床疗效与安全性的Meta分析

王珍妮， 樊奕丹， 邢月蒙， 蔡冰星， 林雪梅

广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

癌性疼痛（简称“癌痛”），是癌症患者最难忍受的症状之一。癌痛会对患者完成日常生活活动、维持就业、疾病治疗配合等方面产生负面影响，而且会影响情绪和心理健康[1]，从而严重影响癌症患者的生活质量。据统计[2]，初诊为癌症，疼痛发生率为25%，但晚期癌症，疼痛发生率高达60%～80%，其中1/3的患者为重度癌痛。针对癌痛，世界卫生组织推荐使用三阶梯止痛疗法，其疗效显著，但止痛药的毒副作用大，依赖性强，癌痛治疗的状况改善并不明显[3]。研究显示[4-5]，阿片类药物对中重度癌痛的控制率达82%以上，且会发生睡眠障碍、便秘、呕吐、焦虑、抑郁等不良反应，这些不良反应也是导致患者生活质量下降的重要原因。中医治疗癌痛注重辨证论治，从其病因病机着手，选择个性化的辨证施治方法，为治疗癌痛带来了新的思路和方法[6]。《理瀹骈文》谓：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药”，中医外治法作为辅助镇痛疗法之一，可以避免阿片类镇痛药物带来的不良反应。本研究对中医外治法在癌症疼痛患者上的临床研究文献进行了系统评价及疗效分析，以期为临床实践提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）、中国生 物 医 学 数 据 库（CBM）、 PubMed、 Embase、Cochrane Library、Wed of Science数据库。检索时间设定为建库至2021年6月20日前。为更大限度纳入符合标准的文献研究，同时手工检索《光明中医》《时珍国医国药》《新中医》等杂志。中文检索词为：“癌性疼痛/癌痛/肿瘤疼痛，按摩/推拿/针/针刺/艾灸/耳穴压豆/耳压疗法/耳针/穴位贴敷/中药外敷/封包/熏洗/穴位注射/拔罐/埋线/刮痧/中医外治/中医技术”等。英文检索词为：“Cancer Pains/Oncological Pains，Acupuncture/Massage/Tuina theray/Moxibustion/Acupuncture，Ear/Acupuncture Points/Chinese herbal foot bath/Exter application of traditional Chinese Msdicine/Cupping/Scraping”等。分别在上述文献数据库分别进行文献检索，采用主题词加自由词相结合的方法。

1.2 文献的纳入标准及排除标准

1.2.1 文献纳入标准

①研究对象为诊断为癌症并伴有癌性疼痛患者；②试验组研究方法主要采取单一的中医外治法（如耳穴压豆、中药外敷、穴位埋线、穴位注射、针刺、按摩等），对照组采用口服药物、贴芬太尼贴、药物注射等常规止痛治疗；③文献的研究类型为随机对照研究；④主要结局指标为疼痛缓解有效率。次要指标为止痛起效时间、止痛持续时间、生活质量、不良反应发生率。

1.2.2 文献排除标准

①研究对象为癌症术后疼痛患者；②重复发表、会议论文、信件；③试验设计方案不合理或者无完整数据；④因数据库限制无法下载全文及无法联系作者而获取资料。

1.3 文献筛选和数据提取

将数据库检索到的文献导入NotePress文献管理软件。2名研究者分别独立地按照纳入和排除标准筛选文献，提取数据资料。提取内容囊括基本信息，如发行期刊、发表年份、文献标题、第一作者等；研究相关信息如试验组与对照组样本量、研究人群平均年龄、性别、干预措施、结局指标以及不良反应的发生情况；及偏倚风险评价的相关要素，提取的数据资料进行交叉校检。如有不一致，进行讨论或者交由第三方评判。

1.4 文献质量评价

按照Cochrane协作网提供的Rev Man5.3软件内置风险评估工具对所纳入文献进行风险偏倚评估，内容包括：随机方法、分配隐藏以及实施盲法、报告失访和退出情况、基线是否可比评价等试验外部与内部真实性的关键指标。偏倚风险评估由RevMan 5.3软件生成纳入研究偏倚风险评价表。从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报道偏倚、其他偏倚6个方面进行评级。若有分歧，则由第3方进行评价意见解决。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.3软件，进行Meta分析。计量资料选择均数差（meandifferent，MD），当度量单位不同时，使用标准化均数差（standardized mean different，SMD），计数资料使用相对危险度（Odd ratio，OR）作为效应量，检验标准α=0.05。计算95%置信区间（confidence interval，CI）。使用卡方检验评估研究结果的统计学异质性检验，若P≥0.1或I2≤50%，则认为研究间无统计学异质性，选用固定效应模型；反之，则认为存在异质性，选用随机效应模型。研究异质性较高时，可以通过亚组分析处理。绘制漏斗图观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索中英文数据库检索出2 941篇文献，其他途径未检索到符合的文献，查重后获得1 920篇文献。通过阅读标题和摘要获得259篇文献，阅读全文并且根据纳入排除标准后最终得到15篇[7-21]RCT文献，文献筛选结果流程图详见图1。

图1 中医外治法治疗癌性疼痛文献检索流程图Figure 1 Flow chart for literature retrieval on TCM external therapy for cancer pain

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献15项，共计患者1 039例，试验组528例，对照组511例。最大研究样本量为128例，最小为32例，疗程最长为35 d，最短的为3 d，纳入文献基本特征详见表1。

表1 中医外治法治疗癌性疼痛纳入文献的基本特征（±s）Table 1 The general data of the included literatures on cancer pain（± s）

表1 中医外治法治疗癌性疼痛纳入文献的基本特征（±s）Table 1 The general data of the included literatures on cancer pain（± s）

注：①总有效率；②止痛起效时间；③持续时间；④生活质量（KPS）评分

年龄（岁）65.00±11.39 52.20±7.80-53.90 63.10 53.40±9.80 60.00±20.00 52.00±9.40 45.20±3.50 45.25 46.70±9.80 48.00～76.00 63.20-62.10±10.20纳入文献苏丽2020孟云2017魏有刚2016黄智芬2006肖琨2020骆嘉华2018郭学恒2014李金昌2014崔广煜2017付敏2007嵇玉峰2005彭莉莉2014施俊2002周宜强2003马伟2018不良反应提及提及提及未提及提及提及提及未提及未提及提及提及提及提及提及未提及试验组 对照组干预措施止痛散外敷白马散外敷穴位埋线拔罐止痛膏外敷穴位注射穴位埋藏金黄膏贴敷中药外敷止痛膏外敷止痛膏外敷蜂针穴位注射外贴癌痛灵消痛散外敷例数（例）33 30 30 30 32 64 38 25 49 47 26 30 17 24 53干预措施口服曲马多口服曲马多口服奥施康定口服丙氧氨酚口服曲马多吗啡肌内注射盐酸哌替啶注射口服曲马多缓释片保守治疗保守治疗口服曲马多缓释片口服曲马多生理盐水穴位注射口服布桂嗪常规护理例数（例）33 30 30 30 28 64 34 25 49 45 20 30 15 25 53年龄（岁）63.15±12.50 54.40±6.50-52.70 62.30 51.80±11.30 55.00±20.00 52.10±8.80 47.20±2.50 47.60 48.50±7.60 46.00～75.00 64.70-62.40±10.40疗程7 d 14 d 7 d 3 d 14 d 30 d 7 d 7 d 10 d 10 d 7 d 35 d 20 d 7 d 10 d疗效指标①②③①①④①③④①④①②③①②③①②①①①②①②③①②③①①

2.3 纳入文献的质量评价

共计15篇，所纳文献均提及随机。①随机分组：有6项[11-16]研究采取随机数字表进行随机，评为低风险。1项[21]研究采取抽信封法进行随机，评为低风险。1项[19]研究按照住院门诊号进行随机，评为高风险。其余研究均仅提及随机，并未进行具体说明使用何种随机方法，均评为未知风险。②随机隐藏：研究均未说明是否使用分配隐藏，从文章临床设计来看，认为文献均未采取盲法，存在高风险；③受试者盲法：所有均未使用盲法，评为高风险。④结局测量者盲法：所有文献均未提及，评为高风险。⑤数据完整性：纳入的文献结局指标报告均完整，报告内容与文章初始计划相同，故均评为低风险。文献选择性报告偏倚和其他偏倚均不清楚。使用RevMan5.3软件绘制质量评价图，见图2、图3。

图2 中医外治法治疗癌性疼痛入文献偏倚风险汇总图Figure 2 Bias risk summary chart of included literatures on TCM external therapy for cancer pain

图3 中医外治法治疗癌性疼痛入文献偏倚风险百分比图Figure 3 Bias risk percentage chart of included literatures on TCM external therapy for cancer pain

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疼痛缓解总有效率

所有纳入文献研究均报告了疼痛缓有效率，3项[12-13，15]研究使用NRS评价疼痛缓解有效率，2 项[14，19]研究使用WHO分级法评价有效率，2项[11，16]研究使用VAS分级法评价有效率，2项研究[8-9]按1991年第五届中医肿瘤专业委员会癌痛协作组制定的疗效标准[22]，其余 6 篇[7，10，17-18，20-21]，未提及来源。异质性检验结果（I2=36%，P=0.08），故采用固定效应模型。结果显示：[OR=3.38，95%CI=（2.45，4.65），P＜0.05]，2组差异有统计学意义。表明中医外治法能够缓解癌性疼痛，提高治疗有效率，结果见图4。同时，根据外治法种类进行亚组分析，结果显示：中药外敷[OR=2.81，95%CI=（1.11，4.27），P＜0.05]，穴位注射[OR=7.26，95%CI=（2.81，18.76），P＜0.05]，其他外治法[OR=3.71，95%CI=（1.89，7.26），P＜0.05]，差异具有统计学意义，穴位埋线[OR=1.80，95%CI=（0.63，5.16），P＞0.05]，差异无统计学意义。说明除穴位埋线外，其余中医外治法都具有统计学意义，表明以上中医外治法除穴位埋线治疗外均能提高癌痛患者的癌痛缓解总有效率。结果见图5。

图4 中医外治法治疗癌性疼痛总有效率森林图Figure 4 Forest plot of total effective rate for cancer pain treated with TCM external therapy

图5 中医外治法治疗癌性疼痛总有效率的亚组分析森林图Figure 5 Forest plot of subgroup analysis of total effective rate for cancer pain treated with TCM external therapy

2.4.2 止痛起效时间

共有 7 项[7-9，11，16，19，21]研究报告了中医外治法治疗癌痛的止痛起效时间。异质性检验结果显示P＜0.000 01，I2=98%，故选择随机效应模型。研究使用了不同的度量单位，有 4 项[7，11，16，21]研究使用分钟进行计量，其余3项[8-9，19]研究使用小时计量，故选用SMD进行合并，结果显示2组差异无统计学意义[SMD=-1.28，95%CI=（-2.88，0.32），P=0.12]，提示中医外治法不能缩短癌痛患者止痛起效时间。结果见图6。

图6 中医外治法治疗癌性疼痛止痛起效时间森林图Figure 6 Forest plot of the onset time of pain relief treated with TCM external therapy

2.4.3 止痛持续时间

共有 5 项[7，11，16，19，21]研究报告了中医外治法治疗癌痛的止痛持续时间。异质性检验结果显示P＜0.000 01，I2=99%，故选择随机效应模型。所有研究均采用小时作为单位时间计算量。结果显示2组差异有统计学意义[MD=14.88，95%CI=（9.82，19.93），P＜0.000 01]，提示中医外治法在癌痛患者止痛持续时间方面作用具有一定的优势，结果见图7。

图7 中医外治法治疗癌性疼痛止痛持续时间森林图Figure 7 Forest plot of the duration of pain relief treated with TCM external therapy

2.4.4 生活质量（Karnofsky评分）

共有3项[13-15]研究提及生活质量Karnofsky评分[23]，即KPS评分。异质性检验结果显示P=0.000 3，I2=88%，选择随机效应模型。结果显示2组差异具有统计学意义[MD=8.83，95%CI=（0.72，16.95），P＜0.05]，提示中医外治法能够有效地改善癌性疼痛患者的生活质量，结果见图8。

图8 中医外治法治疗癌性疼痛生活质量量表森林图Figure 8 Forest plot of quality of life scale for pain relief treated with TCM external therapy

2.4.5 不良反应发生率

共有 11 项[7，9-13，15-16，18-19，21]研究提及报告了治疗组与对照组患者不良反应发生情况，8 项[7，9-11，13，15，18，21]研究仅提及产生的不良反应的表现，未具体描述产生的不良反应发生率。仅3项[12，16，19]研究具体描述了报告了治疗组与对照组患者不良反应的发生率。异质性检验结果P=0.80，I2=0%，选用固定效应模型，结果发现中医外治组与对照组不良反应发生率的差异有统计学意义[OR=0.09，95%CI=（0.05，0.18），P＜0.000 01]，中医外治组明显低于对照组，提示中医外治法在治疗癌痛患者时，在减少不良反应率发生方面具有一定的优势，结果见图9。

图9 中医外治法治疗癌性疼痛不良反应发生率森林图Figure 9 Forest plot of incidence of adverse reactions of pain relief treated with TCM external therapy

2.5 发表偏倚及敏感性分析

绘制中医外治法与对照组总有效率，可见形状呈倒漏斗形，以及总有效率亚组分析的漏斗图。所示漏斗图都为非完全性对称，提示都可能存在发表偏倚的风险。采用单一剔除单项文献研究，对剩下的研究重新进行Meta分析，整体结局指标统计分析没有随之发生改变，提示研究的结果是比较稳定的，见图10、图11。

图10 中医外治法治疗癌性疼痛文献总有效率倒漏斗图Figure 10 Inverted funnel chart of total effective rate forcancer pain treated withTCM external therapy

图11 中医外治法治疗癌性疼痛文献总有效率亚组分析漏斗图Figure 11 Inverted funnel chart of subgroup analysis of total effective rate for cancer pain treated with TCM external therapy

3 讨论

癌性疼痛属中医学“痛证”范畴[24]，《临证指南医案》 曰：“积伤入络，气血皆瘀，则流行失司，所谓痛则不通也。”《素问·举痛论》云：“脉泣而血虚，血虚则痛。”《黄帝内经》中有述“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”。《诸病源候论》中认为癌痛的发病机制为“寒气搏于脏腑，与阴阳气相击上下，故心腹痛也”。血瘀、寒邪、气滞等致脉络不通，引起疼痛。祖国医学认为癌性疼痛基本病机为不通则痛和不荣则痛，故疼痛治疗应以通络化痰、活血理气、祛癖解毒为治疗原则[25]。

中医外治法可达到与内治法相似疗效[26]，《医学入门》谓：“敷围内外夹攻药气相通为妙”。通过辨证施治，随症状的加减，中医外治法还可减轻患者服用止痛药物带来的胃肠道反应，对脏器功能的损害不良反应也比较小，具有使用安全、没有成瘾性以及戒断症状等优点。

《黄帝内经》首次详细阐述了中药外敷止痛疗法，直接将药物外敷在疼痛部位，达到止痛作用。主要机制是通过皮肤黏膜使药物分子渗入腠理，直通病所。《医学源流论》亦曰：“使药性从皮肤入腠理，通经贯络，较之服药尤有力，此致妙之法也。”研究显示[27]，外敷法广泛应用于治疗癌痛中，因其具有延长止痛持续时间，疗效显著等优点。中医外治相关类专著《理瀹骈文》提出肿瘤引起的疼痛可以用中药外敷来治疗。中药外敷法的特点是可操作性强、起效时间快、副作用小、避免首关消除效应等。且王玲等[28]Meta分析的结果显示，中药外敷法治疗癌性疼痛，具有一定的临床优势，且不良反应发生的情况较少。

穴位注射又称水针疗法，是指在相应的穴位内注入药液，从而产生较持久的刺激作用，从而达到治疗的目的。选取原来针灸治疗有效的穴位，通过针刺穴位和药物的叠加作用，相关经络穴位的功能被激发。经络是输送机体营养、机体内外沟通、气血运转的渠道，通过改变人体的功能状况，达到一定的效果。穴位注射的特点有易于推广、接受度广、创新度高、疗效明显、安全可靠等。但有的研究表示[29]，在治疗癌痛方面穴位注射虽有一些疗效和临床上的优势，但是不够显著，仍需要不断地进行研究探讨。

拔罐疗法的原理是用机械或加热的方法来排尽罐内的空气，而产生负压，以便吸附在皮肤上，从而能在局部皮肤下形成微小的瘀血，激发人体的本体功能（如神经系统、循环系统等）从而达到止痛的效果。拔罐疗法的治疗穴位，主要以背俞为主。《素问·长刺节论》曰：“迫藏刺背，背俞也。”也有研究表明[30]，背俞穴更接近于脏腑，对有关脏腑的诊治具有相对特异性。从人体解剖结构出发，背部是由脊髓发出的神经分支部位，此疗法能在背部产生疗效，阻断神经传导达到止痛的目的。且拔罐具有简单实惠、易懂易学、效果明显、接受度高等优点。

穴位埋线，也称“穴位埋藏”是一种复合的治疗手段，起效开始为线体埋入穴位物理性刺激，随后为线体消化吸收的生物化学刺激，二者叠加具有快捷和迅速的效果。本研究中的选取的两篇文献研究[7，13]显示，穴位埋线具有延缓症状，改善生活质量的效果，但是疼痛缓解的起效时间比较慢，对于肿瘤患者的疼痛急症的效果还待进一步加强。

综上，进一步阐述了Meta分析中的几种中医外治法，从机制与实践方面，中医外治法在提高癌症患者疼痛缓解总有效率、延长止痛持续时间、提高生活质量、降低不良反应发生率等方面具有临床的优势，但对缩短治疗癌痛患者的止痛起效时间方面，效果并不显著，原因可能是受样本量太少，干预时间短、方案设计差异大以及文献质量等方面的影响。

此次研究主要存在以下不足：①均为中文文献，没有英文文献，缺乏国外研究状况的描写，研究人群较单一。②各个研究的诊断以及疗效的评价标准不同，有6篇文献的总有效率评价标准，未做具体阐述。③中医外治法的种类繁多，操作的标准与评价的标准不统一，且对照组的治疗方式不够统一，可能对治疗的疗效有所影响，进而可能会影响研究的稳定性。④所纳文献的外治法比较局限，种数比较少且对比不够明显。⑤文献的质量不高，本研究纳入的RCT研究，虽提及随机化分组，但仅有7篇（46.7%）阐述了具体的随机方法且正确，造成选择偏倚；且纳入的文献缺乏对分配隐藏和盲法的使用，存在测量偏移的可能。提示在今后的研究中更加严谨，注重RCT研究的规范性。之后的研究应致力于开展多中心、高质量以及大样本的双盲随机对照试验，尽量参照STRICTA和CONSORT设计声明[31]，以提高中医外治法在癌痛治疗方面的证据水平。