中药联合化疗治疗痰气交阻型食管癌的临床观察

郭军辉， 王园园， 朱甜甜， 王新新， 赵戈蕾， 郑芳， 王能超，刘培民， 马纯政， 郑玉玲

1.河南省中医院,河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450002；2.驻马店市中医院 河南 驻马店 463000；3.河南中医药大学，河南 郑州 450046；4.安阳肿瘤医院，河南 安阳 455001

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，2020年食管癌的发病率列全世界所有恶性肿瘤的第八位，死亡率居于第六位[1]。在中国，食管癌发病率位于所有恶性肿瘤的第六位，死亡率居于第四[2]，显著的地域分布差异和明显的家族聚集是中国人群食管癌有别于西方人群的流行病学特征，提示环境和遗传因素在食管癌发生和发展中起重要作用[3]。而东西方国家食管癌病理类型各有不同，我国以食管鳞癌为主，占90%以上，而欧美国家则以腺癌为主[4]。食管癌预后较差，五年生存率约19%，而晚期食管癌的五年生存率仅为0.9%[5]。虽然目前有手术、放化疗、靶向及免疫等众多治疗方法，但治疗后带来的并发症及不良反应仍困扰患者身心。随着临床研究的开展，中医药在治疗食管癌已取得了较为明显的疗效，尤其在减轻化疗毒副反应、改善患者生活质量、提高临床疗效等方面都表现出了明显的优势[6]。中医药强调整体观念、辨证论治，具有因人制宜、服用方便、安全性高的特点，通道开结丸为局部含化治疗食管癌哽噎难下的专方，理气化痰通噎颗粒是由郑玉玲教授结合多年从事食管癌治疗的经验所创制，两药合用，局部治疗联合全身调理，对于早中期食管癌患者临床疗效确切。本研究观察通道开结丸联合理气化痰通噎颗粒配合化疗治疗痰气交阻型食管癌的临床疗效，旨在提高早期食管癌患者的综合疗效，为食管癌的临床治疗寻找更多有效方法。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究采用多中心的前瞻性、随机对照研究方法，病例来源于2020年1月至2021年5月河南省中医院、安阳市肿瘤医院收治的病理诊断为食管鳞癌患者68例，按照随机数字表法分为3组，A组和B组各为23例，C组22例。A组为单纯紫杉醇联合顺铂方案（TP方案）化疗；B组为理气化痰通噎颗粒+TP方案化疗；C组为通道开结丸+理气化痰通噎颗粒+TP方案化疗。本研究经医院伦理委员会审核通过（批准号：2019医院伦理审第38号），所有患者自愿签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准

西医诊断标准：参考《食管癌规范化诊疗指南》（2018年版），所有患者均经过明确的病理诊断，诊断为食管鳞癌。TNM国际分期参考UICC/AJCC食管癌分期（第8版）。

中医诊断标准：参照《食管癌中医诊疗规范》（2018年版），并依据郑玉玲教授指导组经验[7]，辨证为肝胃不和，痰气交阻型。主症：吞咽困难，胸膈痞满，呕吐痰涎，呃逆嗳气，食欲减退。次症：口干咽燥，大便不调，舌质红，苔薄腻，脉弦滑。含上述任何2项主症及任何1项次症，或1项主症及2项以上次症，同时舌苔脉象符合，经2位副主任医师及以上共同判定后，方可入组。

1.2.2 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②性别不限，年龄≥18岁，预计生存时间＞3月者；③参照UICC/AJCC食管癌分期（第8版），符合化疗指征，拒绝同步放化疗及不接受手术治疗或不耐受手术治疗的Ⅰ、Ⅱ（包括ⅠB、ⅡA、ⅡB）期，排除可内镜下切除的ⅠA期食管鳞癌患者；④卡氏功能状态评分（karnofsky performance status，KPS）≥60分；⑤化疗前血常规和心、肝、肾功能正常。血常规：中性粒细胞绝对计数≥3.5×109/L，血小板≥90×109/L，血红蛋白≥90 g/L；肝功能：胆红素≤2倍正常值上限，天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）≤2.5倍正常值上限；⑥近3个月未做过化疗、放疗等特殊性治疗；⑦患者在知情同意的情况下，自愿作为参试对象且依从性良好者。

1.2.3 排除标准

①存在化疗禁忌证，进食完全梗阻；②正在参加其他临床试验；③正在进行其他抗肿瘤药物治疗者，对试验组的部分药物过敏者；④合并有心脑血管、造血系统和其他系统等严重疾病患者；⑤患者依从性差，或合并精神类疾病。

1.2.4 脱落标准

①受试者自愿退出、失访或死亡，或因依从性差等原因由研究者判定退出，不作有效性统计分析；②因出现严重不良反应而提前出组者，不再参与疗效评价，副作用仍会进行数据统计。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验药物

化疗药物：紫杉醇（国药准字号：H20053622宁波绿之健药业有限公司）135～175 mg/m2第1天静脉滴注，或拆分为第1天、第8天静脉滴注，顺铂（国药准字号：H20010743江苏豪森药业股份有限公司）75 mg/m2第2～4天静脉滴注。

试验中药：通道开结丸药物组方：麝香1 g、硇砂3 g、蜈蚣2条、皂角刺2 g、血竭4 g、沉香5 g、冰片4 g、蜂蜜适量，研为粉末，共调制成7丸，每丸4 g。理气化痰通噎颗粒药物组方：柴胡9 g、姜半夏12 g、郁金9 g、僵蚕10 g、冬凌草15 g，混合后打粉，分装成袋，中药密封袋封装。试验中药均为四川新绿色配方制剂。

1.3.2 治疗方案

三组治疗前均完善相关检查，排除化疗禁忌。A组：单纯TP方案化疗；B组：理气化痰通噎颗粒+TP方案化疗；C组：中药通道开结丸+理气化痰通噎颗粒+TP方案化疗。中药服药方法：理气化痰通噎颗粒每天1剂，分2次服用，每次用150 ml开水溶开，餐后半小时口服。通道开结丸1次1丸，1天1次，餐后2小时含化；本方案21天为1个疗程，中药连服14天，停用7天。用药后每2个疗程复查1次，共6个疗程。治疗结束后，推荐符合放疗的患者进行放射治疗。

1.4 观察指标

①疗效指标：瘤体大小、中医证候积分、卡氏功能状态评分（karnofsky performance status，KPS）。②毒副反应：主要观察骨髓抑制（白细胞、血红蛋白、血小板）、消化道反应（恶心呕吐）。③安全性：主要观察肝肾功能损害（肝功能损害以谷丙转氨酶、谷草转氨酶任意一项异常分级，肾功能损害以尿素、肌酐任意一项异常分级）。

1.5 疗效标准

1.5.1 中医证候积分

分别于治疗前后评价各组治疗方法对患者的中医症候改善情况。评定标准依据食管癌症状分级量化标准进行评价，统计症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》的中医证候疗效评价分为4级：无症状或消失、轻度、中度、重度（0～3分），根据症状出现的情况记录。

1.5.2 功能状态评分（KPS）

KPS评分一定程度代表受试者身体健康及治疗耐受程度。评定标准：参考功能状态评分表。评定方法：治疗前后各评价一次，比较治疗前后评分情况。

1.5.3 瘤体大小

瘤体大小评定标准：参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）计算患者总体疗效完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progressive disease，PD）的比例。最后对三组的客观有效率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）的百分比进行统计分析比较。客观有效率（ORR）=[（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。

评定方法：以CT扫描或磁共振作为测量病灶基线的方法，对瘤体进行客观评价（使用与基线同样的评估方法和技术如扫描的层厚、造影剂等来评估）。

治疗开始前评估1次，治疗开始后，每2周期行一次CT或MRI检查，进行肿瘤评价。

1.6 统计学方法

运用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料采用单因素方差分析；等级资料采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料采用R×C列联表独立性检验。统计结果以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

食管鳞癌患者68例（A组失访1例，B组失访1例），最终有66例完成治疗。其中A组男12例，女10例；年龄37～79岁，平均年龄为（58.15±2.13）岁；临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期17例；B组男15例，女7例；年龄40～83岁，平均年龄为（59.07±3.15）岁，临床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期18例；C组男13例，女9例；年龄39～81岁，平均年龄为（61.37±2.25）岁，临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期17例。以上三组病人的性别、年龄、临床分期等一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 疗效评价

试验结束，所有患者均完成6周期化疗，并进行疗效评价。

2.2.1 中医证候积分疗效比较

经检验，三组治疗前后组内比较运用配对样本t检验，如表1所示，三组治疗前后比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），表明三组在改善中医证候积分上均有疗效。

表1 三组中医证候总积分组内、组间对比（±s）Table 1 Comparison of total scores of TCM symptoms among three groups within and between groups（± s）

表1 三组中医证候总积分组内、组间对比（±s）Table 1 Comparison of total scores of TCM symptoms among three groups within and between groups（± s）

治疗前8.86±1.88 9.09±1.54 8.72±1.48 0.274 0.761组别A组B组C组例数22 22 22 t P 治疗后8.09±1.54 7.18±1.43 6.63±1.46 5.416 0.007 3.40 6.67 5.45 0.003 0.000 0.000 F P------

经方差同质性检验，三组治疗后中医证候积分运用单因素方差分析，如表1所示差异具有统计学意义（F=5.416，P=0.007）；进行两两比较发现，A组与B组差异具有统计学意义（t=2.025，P=0.049），B组与C组差异无统计学意义（t=1.247，P=0.219），A组与C组差异具有统计学意义（t=3.209，P=0.003）。综合比较，B组与A组、C组与A组比较差异均具有统计学意义，表明C组在中医证候积分改善方面更具有优势。

2.2.2 KPS评分

经方差同质性检验，三组治疗前后组内比较运用配对样本t检验，如表2所示，三组治疗前后组内比较，C组内比较差异具有统计学意义（t=-2.846，P=0.006）。

表2 三组KPS评分组内、组间对比（±s）Table 2 Comparison of KPS scores of three groups within and between groups（± s）

表2 三组KPS评分组内、组间对比（±s）Table 2 Comparison of KPS scores of three groups within and between groups（± s）

治疗前71.81±7.95 72.27±7.51 71.36±7.74 0.076 0.927组别A组B组C组例数22 22 22 t P治疗后72.72±8.27 74.54±9.11 78.62±10.82 4.050 0.022-0.358-0.961-2.846 0.724 0.348 0.006 F P------

经方差同质性检验，三组治疗后KPS评分运用单因素方差分析，如表2所示，差异具有统计学意义（F=4.05，P=0.022）；经两两比较，A组与B组差异不具有统计学意义（t=-0.195，P=0.846），B组与C组差异具有统计学意义（t=-2.265，P=0.029），A组与C组差异具有统计学意义（t=-2.382，P=0.022）。治疗后，C组与B组、A组比较差异均具有统计学意义，表明C组在体力状况改善方面更具有优势。

2.2.3 瘤体大小比较

对R×C表资料进行卡方检验（P=0.299＞0.05），差异不具有统计学意义。经R×C列联表独立性检验多重比较，如表3所示，A组有效率（CR+PR）为27.3%，B组有效率为40.9%，C组有效率为50.0%，虽然三组在瘤体疗效方面差异无统计学意义，但试验组有效率均高于对照组。

表3 三组瘤体疗效对比[n（%）]Table 3 Comparison of curative effect of three groups of tumor[n（%）]

2.2.4 毒副反应评价

三组毒副反应程度结果运用Kruskal-Wallis H检验，如表4所示，在白细胞减少程度方面三组比较（P=0.015＜0.05），进行成对比较后，A组与C组比较差异有统计学意义（P=0.011＜0.05），A组与B组比较（P=0.518＞0.05）、B组与C组比较（P=0.374＞0.05）差异均无统计学意义。在血红蛋白减少程度方面三组比较（P=0.048＜0.05），进行成对比较后，C组与A组比较差异有统计学意义（P=0.042＜0.05），A组与B组比较（P=0.824＞0.05）、B组与C组比较（P=0.513＞0.05）差异均无统计学意义。在血小板减少程度方面三组比较P=0.874（P＞0.05），差异无统计学意义。以上表明，在白细胞、血红蛋白抑制程度缓解方面，C组具有优势。

表4 三组毒副反应结果对比Table 4 Comparison of toxic and side effects in three groups

在恶心呕吐程度方面三组比较P=0.023（P＜0.05），进行成对比较后，C组与A组比较差异有统计学意义（P=0.007＜0.05），A组与B组比较（P=0.172＞0.05）、B组与C组比较（P=1.00＞0.05）差异均无统计学意义。以上表明，在恶心呕吐程度缓解方面，C组具有优势。

2.3 安全性评价

三组安全性指标运用Kruskal-Wallis H检验，如表5所示，在肝功能损害程度方面三组比较（P=0.724＞0.05），差异无统计学意义。在肾功能损害程度方面三组比较（P=0.928＞0.05），差异无统计学意义。表明B组和C组均未增加肝肾功能损害。

表5 三组安全性结果对比Table 5 Comparison of safety results among three groups

3 讨论

食管癌属中医“噎膈”范畴[8]，以症状命名，噎膈是“风、痨、臌、膈”四大难治病之一，治疗颇为棘手，历代医家对其辨证及用药各不相同。在宋代以前多主张以行气开郁、温补脾胃，如《备急千金要方》[9]中的五噎丸就是隋唐时期的代表方剂。元代以后多用清热滋阴，朱丹溪主张以“润养为主”，张介宾主张“调养心脾，以舒结气”，叶天士主张“填精益气，以滋枯燥”，吴瑭主张“食膈宜下，痰膈宜导，血膈宜通络，气膈宜宣肝”。清代林佩琴在《类证治裁》[10]中说：“填精血以滋枯燥；甘酸化阴，用以人参、天冬、麦冬、甘蔗汁、枣仁、白芍、乌梅、木瓜，液枯以润，或滋阴养血。”另外金元时期李东垣创制通幽汤，可化膈道瘀血，用于噎膈瘀血一证的辨证治疗。清代程钟龄从痰气郁结论治噎膈，创制了治疗噎膈的名方启膈散，目前在临床上广泛用于食管癌治疗，具有较好疗效[11]。除了药物治疗外，程钟龄还主张治疗噎膈应加以心理疏导，“药逍遥而人不逍遥，亦无益也”。张锡纯认为补益中气是治疗噎膈的重要方法，通过扶正补虚，使元气充足，营血充盈，正复则瘀易去[12]，并创制参赭培气汤。王旭高治疗噎膈，认为痰是噎膈之病根，有寒痰、痰火、痰气等不同，并认为噎膈一证，气郁者居多，治法多解郁理气[13]。

现代医学治疗手段如手术、放疗、化疗、免疫治疗等在减轻肿瘤负荷方面具有良好疗效[14]，但手术、放疗以及药物治疗后带来的毒副反应以及生活质量下降是导致患者治疗中断的主要原因[15]。中医药是食管癌综合治疗模式中的重要组成部分，具有独特的疗效优势。中西医综合治疗不但能够抗癌抑瘤[16]，而且能够有效减轻各种并发症，提高患者的生活质量，提高生存率，延长患者生存时间以及降低复发转移[17-21]。郑玉玲根据食管癌患者不同临床分期表现，证候演变特征，提出直接病位和间接病位，治法则以局部结合整体，祛邪扶正，兼顾肝脾胃肾，辨证合一的思想。郑玉玲团队研究认为，该病早期直接病位在食管，间接病位在肝胃，为肝胃不和、痰气郁结型，邪实为主；中期直接病位在食管，间接病位在肝脾，为肝脾失调、痰瘀互结型，邪实正虚；晚期直接病位在食管，间接病位在肝脾胃肾，此时可有两型：一为肝肾阴虚、顽痰痼血型，一为脾肾两虚、气血亏虚型，正衰邪盛。郑玉玲根据食管癌的病位、病性、病期进行辨证结合，痰气交阻型食管癌主要为Ⅰ期、Ⅱ期的食管癌患者，其直接病位在食管，间接病位在肝、胃，其病机为肝胃不和，痰气交阻于食管，病性以邪实为主，治疗原则为疏肝理气、和胃降逆为法，局部和全身治疗相结合，但祛邪莫忘扶正，应在活血化瘀、理气降逆的基础上加用益气扶正之品。本研究所用中药通道开结丸由麝香、硇砂、血竭、皂角刺、冰片、沉香、蜈蚣组成，具有祛腐生肌、解毒散结的功效，为局部用药，临床改善食管癌梗阻、吞咽困难效果更为明显。其中麝香、沉香、冰片均为芳香之品，具有止痛的功效，麝香能活血通经，沉香行气，冰片作为常用的佐使药物，在与其他药物配伍时，能提高其他药物的生物利用率；硇砂为天然的矿物，能软坚消积、散瘀消肿；蜈蚣、马钱子为有毒之品，具有通络止痛、散结消肿之功；皂角刺消毒透脓，血竭活血止血、生机敛疮，是中药治疗皮肤创伤常用的生肌药。通道开结丸中所用的药物配伍合理，经现代药理学研究大部分具有抗肿瘤的功效[22-25]。理气化痰通噎颗粒由柴胡、姜半夏、郁金、僵蚕、冬凌草组成，为全身用药，用药体现个体化，具有疏肝理气、和胃降逆的功效。

本研究结果显示：在中医证候积分改善方面，两个试验组疗效均优于对照组，表明中药联合治疗在中医证候积分改善方面更具有优势。在KPS评分改善方面，通道开结丸和理气化痰通噎颗粒组优于对照组，表明中药联合治疗在体力状况改善方面更具有优势。在瘤体大小方面，三组在瘤体疗效方面差异无统计学意义，但试验组有效率均高于对照组，考虑本研究纳入病例数较少。通道开结丸和理气化痰通噎颗粒组在减少骨髓抑制发生率、减轻恶心呕吐等毒副反应方面具有优势，且不增加肝肾功能损害。

目前在临床中，中医药联合治疗大多以全身调理为主，药物往往难以到达病变局部发挥作用。已有多项临床研究表明[26-28]，中药局部含化缓解食管癌局部症状具有较好的疗效。郑玉玲认为，食管癌早中期，外邪直中，食管反复损伤，加之食管癌病人较易出现情志不畅，肝失疏泄，横逆反胃，胃失和降，浊气上逆加重食管局部的病变，进食哽噎症状加重，而成痰气交阻之证[29]。在早中期以食管局部病变为主，中药局部含化能使药物直接、较长时间作用于病变部位，缓解局部症状较为显著，联合中药全身用药达到全身调理的目的。本试验观察到中药局部含化加全身用药能提高治疗痰气交阻型食管癌的临床疗效、改善临床症状、减轻化疗毒副反应，具有临床应用价值。