消疹减毒方联合红霉素软膏治疗EGFR-TKI相关性皮疹的疗效观察

刘译鸿， 李艳， 陈亚栋， 肖真真， 李勇， 张海波，2，3

1.广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院），广东 广州 510120；2.广东省中医证候临床研究重点实验室，广东 广州 510120；3.粤港澳中医药与免疫疾病研究联合实验室，广东 广州 510120

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor，EGFR-TKI）是表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的晚期、复发或转移性腺癌的一线药物[1]。EGFRTKI相关性皮疹是靶向治疗中最常见的不良反应之一，其发生率高达84.8%[2]。尽管多项研究证实皮疹严重程度与EGFR-TKI疗效呈正相关[3-4]，可作为预测疗效的生物标志物[5-6]，但严重的皮肤毒性增加了继发性皮肤感染的风险，极大影响患者的生活质量，甚则导致生存获益降低。然而，目前尚未有针对性的诊疗指南，现有的专家共识[7-13]推荐口服和/或外用抗生素、激素治疗，但效果并不十分理想。消疹减毒方是广东省中医院肿瘤科常用临床验方，具有清热解毒、祛风燥湿、消疹止痒之效。近年来，我们临床观察发现，消疹减毒方联合红霉素软膏在治疗EGFR-TKI相关性皮疹方面取得了一定疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年4月-2020年11月广东省中医院肿瘤科门诊和住院部的出现EGFR-TKI相关性皮疹的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者60例，采用中央随机分配系统（版权所有：广东省中医院中医药临床研究方法学重点研究室）随机分为中西医组、中医组和西医组，每组各20例。本研究方案经广东省中医院伦理委员会审议批准（批件号：B2018-079-01），患者均知情同意本研究并签署知情同意书。

1.2 纳入标准

①病理明确诊断为非小细胞肺癌行EGFR-TKI药物治疗患者；②治疗过程中出现EGFR-TKI相关皮肤不良反应；③年龄≥18岁；④预计生存时间＞3个月；⑤骨髓、肝、肾、心、肺功能正常；⑥知情同意参加本研究，签署知情同意书，依从性好，可随访者。

1.3 排除标准

①合并未控制的其他肿瘤；②合并活动性结核及其他严重感染性疾病者；③2个月内接受过放化疗、或其他靶向药物、免疫制剂治疗的患者；④治疗过程中接受含有金银花、苦参等清热解毒类的中药或中成药口服者；⑤有器官移植史者（包括骨髓自体移植和外周干细胞移植）；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦无民事行为能力者，医学或伦理学原因影响研究继续进行者。

1.4 治疗方法

中西医组采用消疹减毒方：金银花30 g，苦参30 g，白鲜皮10 g，牡丹皮10 g，生地黄20 g，生甘草5 g（药物均使用由广东省中医院药房提供的免煎颗粒制剂）；将上述药物的免煎颗粒制剂倒入500 ml的温水（约60℃）中搅拌均匀，待水温冷却至25℃左右后，外洗皮肤患处，同时配合红霉素软膏涂抹于患处，每日2次，连续治疗4周。中医组单纯予消疹减毒方治疗4周，西医组单纯予红霉素软膏（广东恒健制药有限公司，国药准字H44023920）治疗4周。

1.5 疗效评价

1.5.1 皮疹分级

记录治疗前后各组患者皮疹分级情况。采用美国国家癌症研究所常用不良事件术语标准（NCICTCAE）4.0版本[14]：1级：丘疹和脓疱小于10%体表面积，伴有/不伴有瘙痒和敏感；2级：丘疹和脓疱10%～30%体表面积，伴有/不伴有瘙痒和压痛，伴心理障碍；影响工具性日常生活活动；3级：丘疹和脓疱大于30%体表面积，伴有/不伴有瘙痒和压痛，影响个人日常生活活动；需要口服抗生素治疗二重感染；4级：丘疹和脓疱遍布全身表面，伴有/不伴有瘙痒和敏感，需要静脉给予抗生素治疗广泛的多重感染，危及生命；5级：死亡。

1.5.2 皮疹治疗疗效

根据2006年美国EGFRIs相关皮肤毒性研讨会共识[15]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》[16]，制定疗效标准如下。痊愈：皮疹消失，无主观症状，能正常生活、工作；有效：皮疹分级下降≥1级，主观症状减轻或消失；无效：皮疹无变化或皮疹分级上升≥1级，主观症状无缓解或加重。总有效率=（痊愈+有效）/总病例数×100%。

1.5.3 功能状态评分

记录治疗前后各组患者KPS评分。

1.5.4 生活质量评分

记录治疗前后各组患者生活质量情况。采用肺癌患者生存质量测定量表FACT-L（第4版）[17]，该量表包含5个模块、36个条目，得分越高越好。

1.5.5 安全性评价

采用NCI-CTCAE标准评价不良反应。

1.6 统计分析

采用SPSS 18.0软件进行数据分析。计量资料满足正态分布用均数±标准差（±s）表示，否则用中位数和四分位间距描述；满足正态分布和方差齐性采用方差分析，不满足者采用Krushal-Wallis秩和检验。计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用Krushal-Wallis秩和检验，各组内自身治疗前后比较采用Wilcoxon配对秩和检验。所有统计分析由不参与试验的统计人员进行，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间共有4例因失访脱落（中西医组1例、中医组1例、西医组2例），最终56例患者纳入结果分析。各组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 各组患者一般资料比较Table 1 Baseline Characteristics

2.2 皮疹分级变化

治疗后，三组皮疹分级均较治疗前有显著改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但治疗后三组间的皮疹分级比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 皮疹治疗疗效

治疗后三组皮疹治疗疗效比较，中西医组的总有效率显著优于中医组和西医组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 三组治疗后皮疹治疗疗效比较[n（%）]Table 3 The Effect of Treatment on Skin Rash[n（%）]

2.4 KPS评分变化

治疗后，各组KPS评分均较治疗前有显著提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但治疗后三组间的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

表4 三组治疗前后KPS评分比较（±s）Table 4 The Karnofsky Performance Scale score（± s）

表4 三组治疗前后KPS评分比较（±s）Table 4 The Karnofsky Performance Scale score（± s）

注：①与组内治疗前相比，②治疗后3组间比较。

P值＜0.001①0.030①＜0.001①0.283②组别中西医组中医组西医组例数19 19 18治疗前85.79±6.07 85.79±4.79 84.72±5.28治疗后89.84±3.93 87.37±5.10 88.33±5.88

2.5 生活质量评分变化

三组治疗后FACT-L评分与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05），三组间FACT-L评分比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 三组治疗前后FACT-L评分比较（±s）Table 5 The Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung scores（± s）

表5 三组治疗前后FACT-L评分比较（±s）Table 5 The Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung scores（± s）

注：①与组内治疗前相比，②治疗后3组间比较。

P值0.735①0.446①0.749①0.879②组别中西医组中医组西医组例数19 19 18治疗前99.68±16.00 100.47±15.75 102.28±14.85治疗后100.68±15.19 102.53±16.70 103.17±14.37

2.6 安全性评价

研究期间，中西医组出现1例总胆红素Ⅰ度增高、1例Ⅰ度甲沟炎、1例Ⅱ度甲沟炎；中医组1例Ⅰ度甲沟炎；西医组1例Ⅰ度甲沟炎、1例急性胃肠炎；以上不良反应予对症治疗后症状均好转，考虑与服用EGFR-TKI相关，未发现与消疹减毒方或红霉素软膏相关的不良事件。

3 讨论

EGFR-TKI相关性皮疹一般发生在EGFR-TKI治疗后3～14天[9]，其发生机制尚未完全清楚，可能与皮肤中EGFR受抑制、免疫反应及紫外线等因素相关。目前的治疗方法主要以局部或全身使用皮质类固醇或抗生素治疗为主，但效果有限，且大多数证据是专家意见或共识、病例报告、单臂前瞻性试验或回顾性分析，缺乏高级别证据支持。

中医认为，EGFR-TKI相关性皮疹归属于中医“药毒疹”“药疹”“痤疮”范畴。古代医家多认为其发生与风、湿、热三邪密切相关，治疗上多采用祛风、燥湿、清热之法。中医外治法是祖国医学重要组成部分，在皮疹治疗中占有重要地位。与传统口服中药相比，外治法不仅可减轻口服给药对胃肠道和肝脏的损伤及影响，还可使药效直达病所，加速表皮微循环，促进人体血液循环和新陈代谢，减少炎症产物积聚，加速组织修复。消疹减毒方是我科多年临床实践中总结出的经验方，由金银花、苦参、白鲜皮、牡丹皮、生地黄、甘草组成，其中金银花清热解毒、疏风散热，牡丹皮及生地黄清热凉血，苦参及白鲜皮清热燥湿、祛风止痒，甘草清热解毒、调和诸药，诸药合用共奏清热解毒、祛风燥湿、消疹止痒之效[17]。由于诸药多为苦寒之品，故煎煮后采用外洗，不仅避免了口服苦寒中药败胃，而且还可直接作用于皮疹，提高药物局部浓度，增强疗效。现代药理学研究发现，消疹减毒方中的中药具有抗菌、抗炎、抗过敏等多种药理活性[18-22]。通过研究我们发现，消疹减毒方联合红霉素软膏可有效缓解EGFR-TKI相关性皮疹，疗效明显优于单用中药外洗或单用红霉素软膏外用，虽然治疗后三组的KPS评分改善情况差异无统计学意义，但中西医组能较好地改善KPS评分，且不会增加不良事件发生，安全性良好，值得临床推广。

总之，本研究为消疹减毒方联合红霉素软膏治疗EGFR-TKI相关性皮疹提供了初步证据；考虑到本研究样本量较小，未来需要开展大样本的临床研究以进一步明确具体疗效。