基于数据挖掘的黎月恒治疗胃癌症-证-药规律研究

梁禄暖， 卞希岚， 唐麒， 刘丝雨， 李东芳， 黎月恒

1.广州医科大学附属中医医院，广东 广州 510000；2.湖南省肿瘤医院，湖南 长沙 410013

胃癌是严重威胁人民健康的疾病之一，据国家癌症中心发布的最新统计报告[1]，我国胃癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第三位。可见我国的胃癌防治工作仍然任重而道远。中医药治疗胃癌作用在于防治术后并发症、加速康复、降低复发转移的风险；减轻化疗的毒副反应；提高患者的生存质量，延长患者的生存时间[2]。全国名老中医专家学术经验继承指导老师黎月恒教授，是湖南省中医及中西医结合肿瘤专业开创者之一，从医近五十年，在胃癌的中医药治疗及减轻放化疗毒副作用的中医药防治方面具有独到见解。本次研究通过收集黎月恒教授治疗胃癌的有效医案，从症-证-药全面挖掘黎月恒教授治疗胃癌的显性和隐性的用药规律、学术思想和临床经验，更符合中医理论指导下的临床实践，对继承和发扬黎月恒教授学术思想和临床经验，进一步指导中医药在胃癌治疗中的运用具有重要意义，为今后运用名老中医经验治疗胃癌的深入研究提供依据及可借鉴的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年8月至2021年3月在湖南省肿瘤医院经黎月恒教授门诊及病房诊治的、经确诊并符合纳入标准的胃癌患者，将其病案资料作为研究对象。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参考国家卫生健康委员会制定的《胃癌诊疗规范（2018年版）》[3]的标准，结合患者的临床表现、内镜、组织病理学、影像学检查等诊断为胃癌。

1.3 中医辨证标准

参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[4]、《中医诊断学》[5]、《中医内科学》[6]诊断标准，在两位具有丰富中医临床经验的副主任及以上职称医师的指导下，依据患者的医案信息采集表，对患者进行中医辨证分型。

1.4 纳入标准

符合胃癌的西医诊断标准，结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等诊断为胃癌；患者医案信息采集完善，如患者一般资料、主诉、中医四诊信息、西医诊断、病理学检查资料、影像学检查资料、中医处方用药、剂量及时间等；门诊复诊次数≥2次或住院患者；无合并其他肿瘤病史者。

1.5 排除标准

诊断依据不充分，未明确诊断，或因其他脏器癌症转移到胃部者；门诊复诊次数＜2次者；胃癌医案信息采集不完善者；处方以治疗其他疾病为目者。

1.6 研究方法

①设计胃癌病案信息采集表：胃癌患者病案信息采集表内容包括胃癌患者的就诊时间、复诊次数、病案号、一般资料、中医四诊信息、辅助检查资料、中医处方用药等。②建立胃癌病案信息数据库及数据录入：根据纳入及排除标准客观、准确、全面地将胃癌患者一般资料、中医四诊资料、西医诊疗资料、辅助检查资料及中医有效处方进行总结和整理，将规范后的症状、证型、中药由专人录入中医传承辅助平台V2.5。③数据规范化：症状名称和中药名称分别以全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中医诊断学》[5]、《中药学》[7]为标准，症状名词避免一义多词，统一处方中别名不同的中药名称，如红甘草录入为甘草，腹毛录为大腹皮，元胡录为延胡索，生地录为生地黄等。

1.7 统计学方法

利用中医传承辅助平台V2.5进行症状分析、证候分析、药物频次分析，药物性味归经分析及组方规律分析。

2 结果

2.1 症状分析

本次研究共收集131例病案，131例病案中共包含81条症状信息，出现频次≥13次（对应支持度120%）的症状有27个，胃癌患者症状以乏力、纳差、腹胀、泛酸、胃脘痛、白厚苔、脉沉细为主，见表1。

表1 131例胃癌医案中出现频次≥13的症状Table 1 symptoms with frequency≥13 in 131 cases of gastric cancer

2.2 证候分析

对131例胃癌病案进行证候统计分析，中医证型频次由高至低依次为脾肾亏虚证、脾虚痰湿证、脾虚肝郁证、脾气亏虚证、脾胃虚寒证、气阴两虚证、肝胃不和证、脾虚气滞证、脾虚湿热证、脾肺两虚证、气滞血瘀证，总体以脾肾亏虚证、脾虚痰湿证为主，兼夹他证，见图1。

图1 131例胃癌患者中医证型分布Figure 1 Distribution of TCM Syndrome Types in 131 patients with gastric cancer

2.3 处方用药分析

2.3.1 用药频次分析

由于甘草是“国老”，131首处方均有甘草，故不将甘草录入分析系统，统计131首处方得到142味中药，其中使用频次≥26次（支持度320%）的药物有31味，核心药物有黄芪、陈皮、竹茹、茯苓、鸡内金、佛手、党参、麦芽、稻芽、半枝莲、乌药等，见表2。

表2 131例胃癌医案处方中常出现频次≥26的药物Table 2 drugs with occurrence frequency≥26 in 131 cases of gastric cancer medical record prescriptions

2.3.2 药物性味归经分析

对处方药物性味归经进行统计分析，药性以温性为主，药味以甘、苦、辛为主，药物归经以脾、肺、胃、肝、肾为主，见图2、图3、图4。

图2 142味中药四气分析Figure 2 four Qi analysis of 142 traditional Chinese medicines

图3 142味中药五味分析Figure 3 five flavor analysis of 142 traditional Chinese medicines

图4 142味中药药味分析Figure 4 analysis of 142 traditional Chinese medicines

2.3.3 基于关联规则的用药规律分析

对所选处方进行关联规则分析，设置支持度为20%，设置信度为0.9，统计处方的药物组合及关联规则。共统计得到处方6 150条药物组合模式数据，包含中药31味，其中使用频次≥50次的两个药物组合有60个，关联规则数据共27 657条，其中出现频次≥26的两个药物组合的关联规则有84条，由于黄芪、党参、茯苓、竹茹在处方中占绝大比重，为了便于观察其他关联性强的药对，故将黄芪、党参、茯苓、竹茹去除后分析得知，黎月恒教授常用的关联性强的药对组合为麦芽-稻芽、香附-郁金、菟丝子-女贞子、淫羊藿-补骨脂、山药-薏苡仁，见表3。

表3 131首处方中出现频次≥26的两个药物组合的关联规则Table 3 association rules of two drug combinations with frequency≥26 in 131 first prescriptions

2.3.4 基于熵聚类方法的用药规律分析

根据处方数量，结合经验判断和不同参数提取出数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行药物关联系数分析，共有9585条信息。以药对系数分析结果为基础，按照相关度与惩罚度的约束，运用复杂系统熵聚类方法，得到24个核心组合，见表4。通过无监督的熵层次聚类算法，进一步聚类形成治疗胃癌的12个新方组合，见表5。

表4 用于新方聚类的核心组合24个Table 4 24 core combinations for new party clustering

表5 基于熵层次聚类的新处方12个Table 5 12 new prescriptions based on entropy hierarchical clustering

3 讨论

3.1 “虚、毒、痰、湿、瘀”是胃癌发生发展的基本病机

经过中医传承辅助平台统计分析，131例胃癌患者症状以乏力、纳差、腹胀、泛酸、恶心、胃脘痛、畏寒、苔白厚、脉沉细为主；中医证型以脾虚为主，兼夹他证，其中脾肾亏虚证及脾虚痰湿证占比较大。脾主运化，为后天之本、气血生化之源，脾虚则导致运化功能减弱，水湿不运，肢体失养，故见乏力、纳差；脾虚不运酿湿生痰，阻碍气机，故见恶心、腹胀；脾病久而及肾，脾肾失于温养故见畏寒；苔白厚，脉沉细均为脾肾亏虚之征。“虚、毒、痰、湿、瘀”是胃癌发生发展的基本病机，这里的“虚”通常指脾虚，脾虚失运则酿湿生痰，气机升降失常，导致瘀血阻滞，毒气蕴结，从而促进胃癌的发生发展。“虚”是胃癌发生发展的基础，正所谓“邪之所凑，其气必虚”、“邪之所在，皆为不足”。赵爱光对59例胃癌患者的主要脾虚症状进行半定量计分，发现脾虚与胃癌的发生呈正相关[8]，王常松对54例胃癌患者证素进行分析，结果显示气虚积分最高[9]，上述两项研究提示了脾虚在胃癌的发生、发展中发挥重要作用。痰湿是脾虚不运的病理产物，其具有黏滞和流窜的特性，为胃癌细胞提供了生长环境，也促进了胃癌细胞的侵袭转移，有研究表明痰湿证型的肿瘤患者发生转移的分子基础与黏附分子的表达有关[10]。胃癌的发生发展是一个缓慢的过程，中医认为“久病多瘀”，研究发现多数中晚期胃癌患者存在血瘀高凝状态及血瘀证症状[11]，而活血化瘀法可通过影响癌基因的表达、抑杀肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡和分化等途径治疗胃癌[12]。综上所述，“虚”“毒”“痰”“湿”“瘀”基本病机贯彻了胃癌发生、发展的全程。

3.2 基于数据挖掘分析黎月恒教授治疗胃癌的学术经验

3.2.1 扶正固本，抗癌祛邪

本研究总结了黎月恒教授治疗胃癌的常用药物有黄芪、茯苓、党参、白术、佛手、厚朴、乌药、鸡内金、麦芽、稻芽、香附、郁金、半枝莲、蒲公英、白花蛇舌草、菟丝子、淫羊藿、女贞子等，这些药物多具有健脾、益胃、理气、化瘀、软坚散结的功效，体现了黎月恒教授运全身治疗（健脾和胃，降逆止痛）与局部治疗（解毒化瘀，软坚散结）相结合治疗胃癌的原则。黎月恒教授常还善用药对麦芽-稻芽健脾和胃，香附-郁金调血理气，女贞子-菟丝子滋养肝肾，淫羊藿-补骨脂温补肾阳，山药-薏苡仁健脾除湿。胃癌属于实体瘤，从中医阴阳学说的角度来看，胃恶性肿瘤的阴阳性质属阴，寒热性质属寒；从病机来看，胃癌病性属本虚标实。黎月恒教授常运用药性为温，药味为甘、苦、辛的药物治疗胃癌，药性之温可散结（湿、痰、瘀）补虚，药味之苦辛开泄、辛甘发散。

3.2.2 胃癌局部与整体的兼顾

黎月恒教授治疗胃癌的常用药物归经以脾、胃、肺、肝、肾为主。关于胃癌患者病位分布的研究发现，胃、脾、肝、肾是胃癌患者的主要病位分布[9，13]，说明了黎月恒教授治疗胃癌的用药归经分布与参与胃癌发病过程的重要脏腑相符。胃癌病位在胃，其发生发展涉及脾、肺、肝、肾的失调。脾与胃相表里，脾虚不运易酿湿生痰，阻于胃腑；胃气的通顺有赖肝气的条达，肝失条达则胃失和降，气机和血运郁滞不畅，日久形成癥瘕；脾胃功能的正常执行有赖肾阴、肾阳的濡养和温煦，若肾阴亏虚，胃失于濡养，或肾阳不足，脾胃失于温煦，虚寒内生，阳气不足以化气行水，则气滞、痰湿、瘀血变证丛生，导致胃癌的发生发展，因此黎月恒教授治疗胃癌的用药归经方面注重脾、胃、肝、肾、肺经，功效方面注重补虚、理气、调血和除痰湿。

3.2.3 辨证论治与专病专方相结合

清代医家徐灵胎有云：“一病必有主方，一方必有主药”。中医学家岳美中教授认为中医治疗，必须辨证论治与专药专方相结合。辨证论治是贯穿于中医诊疗疾病过程的基本原则，是中医学科的特色和精华所在，其具有一定的局限性，表现在有时无证可辨，或者有证可辨但辨而有误，以及缺乏对新疾病的深入认识。专病专方是指对某种疾病有特定功效的方剂，它与辨证论治相辅相成[14]。黎月恒教授在长期的临床实践过程中，总结出自拟方“胃复方”。胃复方药物组成为：黄芪、党参、白术、茯苓、香附、郁金、苏木、莪术、重楼、半枝莲、女贞子、菟丝子、炒麦芽、炒谷芽、鸡内金、甘草。本研究经过中医传承辅助平台挖掘黎月恒教授治疗胃癌常用的药物包括黄芪、陈皮、竹茹、茯苓、鸡内金、佛手、党参、麦芽、稻芽、半枝莲、乌药、白术、菟丝子、女贞子等，与胃复方的药物组成吻合率达81.25%，说明了本次研究应用中医传承辅助平台挖掘黎月恒教授治疗胃癌的用药规律的可靠性。在胃复方的临床研究中，与单纯化学治疗或单纯中药治疗相比，胃复方联合化疗能明显改善中晚期胃癌患者的生活质量，包括减轻癌因疲乏，改善体力状况，缓解恶心呕吐、骨髓抑制等化疗毒副作用[15-16]；实验研究显示胃复方含药血浆可抑制人胃癌BGC-823细胞的增殖[17]。胃复方的临床和基础研究表明了其具有抑制肿瘤生长、减轻化疗的毒副反应、提高患者的生存质量的作用。

3.2.4 随证加减

胃癌尤其是中晚期胃癌临床表现复杂，根据之前的症状分析发现，胃癌患者除了乏力、胃口差、腹胀、泛酸等主症外，还常伴有呃逆、寐差、畏寒、手脚麻木、大便稀烂、怕冷、口干、易出汗、消化道出血症状。对比胃癌医案处方药物，观察黎月恒教授对于症状的加减用药情况发现：伴食少症状时，常用鸡内金、麦芽、谷芽；伴腹胀症状时，常用厚朴、枳实、佛手；伴畏寒症状时，多用炮姜；伴有寐差症状时，多用酸枣仁、合欢皮、柏子仁；伴有恶心、泛酸、胃脘嘈杂、呃逆症状时，多用旋覆花、海螵蛸、半夏、吴茱萸；伴有大便稀的症状时，常用山药、薏苡仁；伴有手脚麻木的症状时常用活血藤、鸡血藤；伴有口干者常用麦冬、生地黄、芦根、淡竹叶；伴有腹水者常用大腹皮、茯苓皮；易出汗者常用浮小麦、五味子；伴胃脘痛者常用延胡索、白芍、甘草；伴消化道出血者常用地榆、仙鹤草；伴有肝转移患者常用鳖甲、土鳖虫、重楼；伴有肠梗阻患者常用木香、槟榔、大腹皮；化疗期间的患者常用炒稻芽、炒麦芽、鸡内金、女贞子、菟丝子、补骨脂、淫羊藿。

3.2.5 基于熵层次聚类的新处方分析

本研究应用中医传承辅助平台基于熵层次聚类的方法挖掘出新方共有12首。结合上述黎月恒教授治疗胃癌随症加减的常用药发现，治疗伴有口干的常用药与新方“麦冬-生地黄-芦根-淡竹叶-白术”吻合率达80%、治疗伴有肠梗阻的常用药与新方“木香-土鳖虫-槟榔-苏木”吻合率达50%，治疗伴有肝转移的常用药与新方“重楼-鳖甲-莪术-大黄”吻合率达50%；治疗伴有寐差的常用药物与新方“酸枣仁-百合-柏子仁-灵芝”吻合率达75%，化疗期间常用药与新方“炒麦芽-炒稻芽-菟丝子-淫羊藿-半枝莲-壁虎”吻合率达67%。说明这些新方可能的作用是用于治疗胃癌患者的伴随症状，其临床价值尚需通过临床试验或基础研究进一步评判，但这必将会为胃癌的临床实践及基础研究提供有益的线索。