雷公藤多苷治疗伴中重度白蛋白尿糖尿病肾病的研究进展

曹 艳，运乃茹

（天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

雷公藤多苷是从雷公藤的去皮根中提取得到的活性成分，有抗炎、抗肿瘤、调节免疫等多方面作用，由于其对类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮等难治性或顽固性疾病有独特的疗效，故有“中草药激素”之称［1］。糖尿病肾病是由慢性高血糖引起的肾脏损害，病变可累及全肾，包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等。《中国肾脏疾病科学报告》［2］指出：慢性肾脏病（CKD）最主要的病因依次是糖尿病肾病（占比27.0%）、高血压肾病（占比20.8%）、梗阻性肾病（占比15.6%）和肾小球肾炎（占比15.1%），而糖尿病肾病又是慢性肾脏病住院患者的最常见病因，糖尿病肾病也是发达国家和地区终末期肾病（ESRD）的首要原因。近年来，大量研究结果表明：在任何水平的预估肾小球滤过率（eGFR）条件下，尿白蛋白水平都与心血管疾病的风险、肾脏疾病进展的快慢以及死亡率有密切关系［3］。因此，本文选择伴中重度白蛋白尿即白蛋白尿分期［4］为A2 期［尿白蛋白与肌酐比值（UACR）30～300 mg/g 或 3～30 mg/mmol］和 A3 期（UACR＞300 mg/g 或＞30 mg/mmol）的糖尿病肾病患者相关的文献进行汇总，综述雷公藤多苷在这类糖尿病肾病人群的临床应用进展。

1 减少白蛋白尿和延缓肾损伤的进展

1.1 有关雷公藤多苷有效性和安全性的临床研究 近年来，有大量雷公藤多苷治疗早中期糖尿病肾病患者的临床研究，各项研究的评价指标有一定差异，但绝大多数研究选择以尿蛋白变化情况、肾功能变化情况、血清白蛋白（ALB）为评价指标，其中涉及尿蛋白变化情况的指标有24 h 尿蛋白定量（24 hUTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿 β2微球蛋白（β2-MG），涉及肾功能变化情况的指标有血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）。金哲等［5］以 24 hUTP、Scr、ALB 为评价指标，探讨了雷公藤多苷对糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床疗效，对照组予以缬沙坦片，试验组予以缬沙坦片联合雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），疗程2 个月，结果显示，治疗后试验组的24 hUTP 和Scr 较对照组降低，ALB 较对照组升高，且均有统计学意义。杨红［6］也探讨了雷公藤多苷对糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床疗效，评价指标除24 hUTP、Scr、ALB 外还选择了BUN，对照组在常规治疗基础上予以黄葵胶囊，试验组在对照组基础上予以雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，疗程12 周。结果显示，雷公藤多苷片对24 hUTP、Scr 和ALB 的影响与金哲的研究结果是一致的，另外，治疗后试验组的BNU较对照组也显著降低。然而，郝书华等［7］关于雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床研究中，同样选择24 hUTP、ALB、Scr 和BUN 为评价指标，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片120 mg/d、3 次/d 口服，疗程3 个月。结果显示，雷公藤多苷片对24 hUTP 和ALB 的影响与金哲的研究结果也是一致的，但试验组的Scr 和BUN 水平与对照组相比变化无统计学差异。结合其他伴中重度蛋白尿糖尿病肾病患者的临床研究，整体来说，雷公藤多苷对24 hUTP 和ALB 水平的影响是一致的，提示雷公藤多苷在降低尿白蛋白水平的作用是确凿的，但雷公藤多苷对Scr 和BUN 的影响在不同的研究中结果不尽相同。

1.2 不同剂量雷公藤多苷的有效性和安全性的临床研究 雷公藤多苷片说明书的用法用量为1～1.5 mg（/kg·d），3 次/d 饭后服用。应用雷公藤多苷治疗合并蛋白尿的糖尿病肾病的临床试验［8-12］中，雷公藤多苷的剂量有给予固定剂量，也有按体重给予的剂量范围，最低剂量为10 mg/d 或0.5 mg（/kg·d），最高剂量为2 mg（/kg·d）。王琳樊［10］比较了不同剂量雷公藤多苷治疗糖尿病肾病大量白蛋白尿的临床疗效，对照组给予低剂量雷公藤多苷片1 mg/（kg·d），试验组给予高剂量雷公藤多苷片2 mg/（kg·d），分别评价疗程6 个月和12 个月的临床效果。结果显示，无论疗程6 个月还是12 个月，高剂量试验组较低剂量对照组24 h UTP 和Scr 均显著降低；治疗12 个月后高剂量试验组较低剂量对照组ALB 显著升高，而治疗6 个月后高剂量试验组较低剂量对照组ALB 升高但无统计学意义。另外，两组在治疗期间均出现1 例肝功能损害，对症治疗后明显好转。

Wang［13］也比较了不同剂量雷公藤多苷对糖尿病肾病合并蛋白尿患者24 hUTP、Scr 和ALB 的影响，对照组给予常规治疗方案，低剂量试验组在常规治疗方案基础上加用雷公藤多苷片30 mg/d，3 次/d 口服，高剂量试验组在常规治疗方案基础上加用雷公藤多苷片 60 mg/d、3 次/d 口服，疗程 6 个月。结果显示，两个试验组相比，高剂量试验组较低剂量试验组可更显著降低24 hUTP、升高ALB；治疗前后，两个试验组的Scr 变化无显著性差异。低剂量试验组未观察到不良反的发生，高剂量试验组出现1 例转氨酶升高，对症治疗后恢复正常。综合这两项研究，提示糖尿病肾病患者蛋白尿的改善程度与雷公藤多苷的剂量在正常剂量范围内可能呈正相关，因此在密切监测不良反应的前提下建议有大量白蛋白尿的糖尿病肾病患者可考虑尝试稍大剂量雷公多苷治疗方案，以期获得更优的结局改善。

1.3 不同疗程雷公藤多苷的有效性和安全性的临床研究 雷公藤多苷治疗合并白蛋白尿的糖尿病肾病的临床试验［9-10，12］中，雷公藤多苷的使用疗程 1～12 月不等，通常为 3～6 个月。Li 等［9］系统评价了雷公藤多苷分别治疗DKD 3 个月和6 个月的有效性和安全性，共纳入31 项研究，对照组予常规治疗，试验组予常规治疗联合口服雷公藤多苷片，雷公藤多苷片的剂量最小10 mg/d、最大2 mg/（kg·d），治疗疗程为3个月或6 个月。结果显示：无论治疗3 个月还是6 个月，试验组较对照组的24 hUTP 和Scr 均显著降低；同时发现，治疗3 个月和治疗6 个月的不良反应发生率接近，但治疗6 个月严重不良反应如白细胞减少、肝功能损伤的发生率较治疗3 个月更高，且治疗3～6 个月期间严重不良反应的发生率高达5.4%，因此，合并白蛋白尿的糖尿病肾病患者应用雷公藤多苷时应结合患者个体情况选择合适疗程，对于长疗程用药患者要全程监测不良反应发生情况，用药时间较长时尤其要密切关注严重不良反应发生的可能。值得一提的是，这项系统评价有关不良反应的研究结果与其纳入研究的观察结果不一致，考虑主要是因为纳入研究的临床试验均为单一临床研究，样本量小、出现不良反应的例数较少。

1.4 各临床试验或系统评价中雷公藤多苷对Scr 影响结果不一致的探讨 多项临床试验在探讨雷公藤多苷对伴中重度白蛋白尿糖尿病肾病患者的疗效时，选择了Scr 作为其中一项评价指标，但影响结果却不一致。有不少临床试验［5-6，14］提示，雷公藤多苷治疗后较治疗前可降低Scr 水平，加用雷公藤多苷的试验组在降低Scr 水平方面较对照组更优，且有统计学差异。也有临床试验［7］的结果为加用雷公藤多苷的试验组较对照组降低Scr水平，但无统计学意义。

另有戴建兴等［15］采用自身对照研究观察了雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的长期疗效，治疗前所有患者的 UACR＞300 mg/g 且 eGFR＞30 ml/min，其中有 3 例患者SCr 均大于352 μmol/L，所有患者给予雷公藤多苷片1～2 mg/（kg·d），疗程12 个月。结果表明，所有患者平均Scr 水平均较治疗前高，但无显著性差异；另外，Scr 水平较高的3 例患者肾功能进展至尿毒症期需行透析治疗。与其他文献中雷公藤多苷降低Scr 水平的研究结果比较，戴建兴等的研究中患者经治疗后平均Scr 升高，分析原因，考虑一方面是该试验采用的是自身对照研究法，患者自身疾病不断进展，肾功能逐步衰退；另一方面是该试验研究对象治疗前的平均Scr较高，但给予的雷公藤多苷片采用了常规治疗剂量，未考虑减量使用；第三方面可能是雷公藤多苷中有的成分存在一定的肾毒性。因此，提示糖尿病肾病患者肾功能恶化到一定程度时，雷公藤多苷在改善Scr 方面的作用可能是有限的。

1.5 雷公藤多苷对UACR 或β2-MG 的影响 由于尿白蛋白预测糖尿病肾病进展存在一定的局限，且糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率与eGFR 不呈正相关，因此不少临床试验使用UACR 或β2-MG 作为评价雷公藤多苷改善合并白蛋白尿的糖尿病肾病患者肾功能的指标。

UACR 是糖尿病患者早期出现肾损伤的敏感指标，去除了尿量对尿白蛋白排泄量的影响，因此能准确反应肾功能的真实状态。董元正等［16］和刘建林等［17］均观察了雷公藤多苷对早中期蛋白尿的糖尿病肾病患者UACR 的影响，董元正的研究中对照组采用常规治疗方案，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，治疗 6 个月；刘建林的研究中对照组采用常规治疗方案，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），3 次/d，治疗12 周。两项研究的结果均显示：试验组较对照组能够显著降低糖尿病肾病患者的UACR 水平。

β2-MG 作为早期糖尿病肾病的主要表现之一，会加速糖尿病肾病患者的肾小球硬化和肾功能的恶化。徐娥等［8］以β2-MG 为其中一项评价指标，观察了小剂量雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床疗效，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片0.5 mg（/kg·d），疗程6个月。结果显示，治疗前后，对照组无明显变化，而试验组糖尿病肾病患者的β2-MG 水平治疗后显著低于治疗前。

1.6 各临床试验中有关雷公藤多苷的不良反应报道 有关雷公藤多苷的不良反应情况，上述部分临床试验［10，16，18-19］均有涉及，总体来看，肝功能损害最为常见，表现为转氨酶轻度升高，糖尿病肾病患者随着疾病进展出现Scr 的下降，临床选药时可能会优先选择经肝代谢或肝肾双通道代谢的药物，同时合用雷公藤多苷增加了肝脏负担，尤其是长疗程、大剂量使用时，要密切关注肝功能相关不良反应发生的可能。另有文献报道了白细胞减少、胃肠道反应等不良反应，以上提及的不良反应均在停用雷公藤多苷或加用对症治疗药物如保肝药物、升白细胞药物后消失。还有临床试验［20］出现了性腺抑制或月经延长等不良反应，但报道较少，考虑一方面与该类不良反应的发生概率相对较低，另一方面与纳入临床试验的研究对象有关，绝大多数临床试验纳入人群为中老年人、绝经期女性。

2 抑制炎症状态和调节机体免疫

2.1 雷公藤多苷对炎症细胞因子的影响 目前，早中期糖尿病肾病的常规治疗［21］是在优化降糖方案的基础上，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，以控制血压、减少蛋白尿、减少或延缓ESRD 的发生，但仍有一部分的糖尿病肾病患者进展为 ESRD［22-23］。越来越多的研究［24-26］发现，在糖尿病

肾病的发生发展过程中，有慢性炎症的形成和免疫功能的紊乱。在持续高血糖、血流动力学改变和糖基化终末期产物等共同作用下，大量与炎症相关的细胞因子、炎症介质如白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、生长因子、趋化因子、C 反应蛋白（CRP）或超敏C 反应蛋白（hs-CRP）等分泌增加，并在肾脏组织中聚集，引起肾小球结构和功能的异常［27］。

IL 和TNF-α 作为最早发现的影响糖尿病肾病的细胞因子，常作为评估糖尿病肾病治疗效果的指标。董元正等［16］观察了雷公藤多苷对早期糖尿病肾病患者炎症因子的影响，将糖尿病患者根据UACR 水平分为无白蛋白尿组和白蛋白尿组，白蛋白尿组又根据治疗方案中是否给予雷公藤多苷片分为雷公藤多苷治疗组和一般治疗组，雷公藤多苷治疗组在一般治疗组的基础上口服雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，疗程6个月。结果显示，白蛋白尿组IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平较无白蛋白尿组明显增高，雷公藤多苷治疗组IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平治疗后较治疗前显著降低，且治疗后雷公藤多苷治疗组IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平较一般治疗组显著降低，提示雷公藤多苷可改善早期糖尿病肾病患者的微炎症状态。

Wang［13］的研究中除了 24 hUTP、Scr 和 ALB，还选择TNF-α 作为评价指标，经过6 个月的治疗，结果两个试验组较空白对照组TNF-α 的降低均有显著性差异，与雷公藤多苷的剂量无关；另外，两个试验组比较，高剂量雷公藤多苷组（60 mg/d）较低剂量雷公藤多苷组（30 mg/d）降低 TNF-α 也更显著，提示雷公藤多苷抑制炎症因子的能力与其剂量在正常剂量范围内可能呈正相关。

尿转化生长因子-β1（TGF-β1）是公认的促组织纤维化因子，是糖尿病肾病复杂细胞因子的核心；血管内皮生长因子（VEGF）是调节微血管内皮功能的因子之一，内皮功能障碍可逐步出现蛋白尿，并最终进展为肾小球硬化和肾间质纤维化。刘晓龙等［28］以TGF-β1和VEGF 为评价指标，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片1～1.5 mg/（kg·d），3 次/d 口服，疗程3 个月。结果显示，治疗后，两组的TGF-β1和VEGF 水平均降低，且试验组的改善程度较对照组更显著。

单核细胞趋化蛋白（MCP-1）可趋化激活单核/巨噬细胞，促进炎症发生，加快糖尿病肾病病程，刘建林等［17］以血及尿中MCP-1 为评价指标，治疗前研究对象的血肌酐水平均在正常范围，观察组在对照组基础上加用雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），3 次/d 口服，疗程12 周。结果显示，与对照组相比，观察组可显著降低糖尿病肾病患者血及尿中MCP-1 水平。几项临床研究均提示雷公藤多苷可抑制炎症的发生，延缓糖尿病肾病患者肾脏纤维化的过程。

2.2 雷公藤多苷对免疫学指标的影响 越来越多的研究证实了免疫反应在糖尿病肾病的发生、发展过程中发挥着重要作用［29］，现代药理也认为雷公藤多苷有一定的免疫抑制作用，因此有个别临床试验以免疫指标为评价指标，观察雷公藤多苷治疗伴中重度蛋白尿的糖尿病肾病疗效。王军涛［30］观察了雷公藤多苷对大量蛋白尿糖尿病肾病患者的临床疗效，治疗前研究对象的Scr 水平均在正常范围，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片40 mg/次，3 次/d，疗程3 个月，以血清中 β1C-球蛋白（C3）、β1E-球蛋白（C4）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白G（IgG）变化情况为观察指标，结果显示，与对照组相比，试验组患者的免疫学指标血清 C3、C4、IgA 和 IgG 水平得到显著改善。徐光标等［31］以CD4阳性 T 细胞（CD4+）、CD8阳性 T3细胞（CD8+）和CD4+/CD8+为评价指标，观察了雷公藤多苷对糖尿病肾病患者炎症因子的影响，试验组在对照组基础上加用雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，治疗 4 周后逐渐减量，维持剂量在10～20 mg/次，总疗程6 个月，结果显示，治疗后，两组的CD4+和CD4+/CD8+表达显著降低，CD8+的表达显著升高，且试验组的CD4+和CD4+/CD8+均显著低于对照组。这两项研究均提示雷公藤多苷可增强糖尿病肾病患者机体的免疫力，改善临床治疗效果。

3 结语与展望

雷公藤多苷对一些难治性或顽固性疾病的疗效确切，几乎没有可以完全替代的类似中药［32］。本文探讨了在评价雷公藤多苷改善白蛋白尿的疗效上，不同临床指标的结局。总体来说，无论选择哪种尿蛋白指标，均表明雷公藤多苷可以极大程度地减少糖尿病肾病患者的白蛋白尿水平，但对Scr 的改善程度不同的临床试验结果不一致，不一致的原因可能与患者治疗前自身的Scr 基线水平、雷公藤多苷的用药剂量和使用疗程等有关。另外，以不同的免疫学指标为评价指标的临床研究也证实了雷公藤多苷在降低糖尿病肾病患者细胞因子水平、抑制炎症方面的作用。

虽然越来越多的临床研究证实，雷公藤多苷在治疗伴中重度白蛋白尿的糖尿病肾病患者的疗效确切，但目前已有的临床试验多为单中心临床研究，且样本量偏少、随访时间长短不一，不良反应的统计情况也有差异；另外，还有更多有关雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床试验中，未对纳入试验的糖尿病肾病患者进行分期，雷公藤多苷对不同分期糖尿病肾病患者的短期疗效或长期影响是否有差异尚不明确；此外，虽然近些年以细胞因子、免疫学指标为评价指标的临床试验或机制研究更加直观地体现出雷公藤多苷在治疗糖尿病肾病的独特优势，但以免疫学指标为评价指标的临床试验均未提及不良反应的发生情况。因此期待能有大样本、多中心的临床试验通过长期随访发现雷公藤多苷对不同分期糖尿病肾病患者的影响，同时有更多的临床试验在关注雷公藤多苷抑制炎症、调节免疫有效性的同时，关注到安全性的情况，为临床医师权衡利弊针对不同的糖尿病肾病患者使用雷公藤多苷提供依据，真正实现改善糖尿病肾病患者的短期症状和远期预后，提高患者的生命质量。