炎性介质在早产儿动脉导管未闭发生机制中的研究进展

唐健，高燕，王伟丽，马桂巧

曹县人民医院新生儿科，山东菏泽 274400

早产儿动脉导管未闭 （patent ductus arteriosus,PDA）由多种原因参与的复杂的病理过程，对其发病机制的研究多集中于早产本身因素， 其中动脉导管发育的不成熟、对前列腺素（prostaglandin,PG)及一氧化氮（nitric oxide, NO）比足月儿敏感、平滑肌收缩无力、氧敏感性钾通道、遗传因素等被认为是其发病的主要机制[1-10]。 更多的研究发现宫内感染是其高危因素。 Kim ES 等[5]研究78 例胎龄≤30 周患儿发现，吲哚美辛治疗PDA 后，有37 例未闭（无效组），41 例关闭(有效组），其有3 例出现导管再开放，其中57%无效者存在宫内感染， 通过吲哚美辛治疗无效组与有效组的比较，可知宫内感染是PDA 独立的危险因素。 Arayici S 等[6]通过研究281 例胎龄≤32 周，体质量＜1 500 g 的早产儿，相比于无宫感染患儿，感染可增加PDA 的发生率（P=0.003）。Park HW 等[11]一篇纳入23 个研究共包括5284 例PDA 患儿的Meta 分析，无论是临床型和组织型绒毛膜羊毛膜炎，均可明显增加PDA 发生率(OR=1.43; 95% CI 1.19, 1.72; P＜0.001)。可见，宫内感染在早产儿PDA 发病进程中的作用应引起关注， 尤其是炎性介质在其发病机制中的作用值得重视。目前已知的炎性介质如前列腺素，通过作用于其受体，明显提升G 蛋白偶联受体的结合程度，进而使蛋白激酶A 活性增高，从而激活腺苷酸环化酶，提高环腺苷酸（cAMP）的浓度[12]，抑制平滑肌细胞的收缩而引起动脉导管的扩张。 近些年研究发现以下炎性介质也可影响PDA 的关闭，其可能机制如下。

1 炎性因子

炎性因子是炎症细胞在炎症刺激下合成、 分泌的一类具有生物学活性的小分子物质，如促炎因子、抗炎因子和炎症趋化因子等[13]。 当存在宫内感染时，病原体结合在细胞膜上相应的受体， 激活Toll 样或T 细胞等信号转导通路， 然后经丝裂原活性蛋白激酶（MAPK）等信号转导通路激活核因子κB（NFκB）等转录因子，启动各种炎性因子的合成及释放[14-15]。炎性因子继续作用于炎症细胞，通过一系列反应，引起炎性因子级联反应[16]。 越多炎性因子的释放，损伤肺血管，进而引起肺水肿，肺内毛细血管压力的升高，导致PDA 的发生。 炎性因子可引起内皮细胞损伤，导致小血管血栓的形成， 陈旧的血栓机化可形成纤维蛋白样物沉积，引起绒毛灌注减少，供给胎儿的氧气的血液减少， 同时刺激前列腺素的释放和中性粒细胞趋化、浸润和活化，从而影响动脉导管的关闭[17]。

2 细胞凋亡蛋白酶(CASP)

细胞凋亡蛋白酶(CASP)是含半胱氨酸的天门冬氨酸特异蛋白酶， 它是一组对天门冬氨酸部位有特异水解作用、活性中心含半胱氨酸的蛋白酶，具有抗炎和调节细胞凋亡的作用[18-19]。 Gomez-LopezN 等[20]研究发现， 当存在宫内感染时， 细胞凋亡蛋白酶-1(CASP-1）和细胞凋亡蛋白酶-4(CASP-4)的mRNA的表达增加,炎症刺激CASP-1 和CASP-4 的释放和激活，CASP-4 也可通过非经典途径激活CASP-1。Jahaira 等[21]研究发现CPAP-1 通过抑制细胞血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号传导而抑制其合成。 VEGFR 存在于很多细胞中，具有免疫球蛋白的作用，具备极强的酪氨酸蛋白激酶活性，能传递血管的主要信号。在动脉导管中，无血管区的厚度对血管的重构和导管壁的缺氧有着关键作用。 胎兔注射消炎痛48 h 后，导管无血管区厚度增加，VEGF 及NO合酶增加，血管壁增厚，动脉导管进而闭合。 相关学者证实，导管内注射适量的VEGF，血管内皮生长因子和受体结合，可引起动脉导管血管壁厚度增加，动脉导管随之闭合[22-23]，CASP-1 通过抑制VEGFR 的表达而影响动脉导管的关闭。另外CASP-1 和CASP-4与IL-18 的合成和成熟有关，IL-18 活化后与其受体结合， 通过细胞信号转导系统通路， 引起干扰素、TNF-α、IL-1 等炎性因子浓度的升高[24]，又在一定程度上影响动脉导管的关闭。

3 基质金属蛋白酶（MMPs）

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含有Zn2+、Ca2+、活性依赖的结构高度同源的内肽酶的总称， 通常以细胞外基质作为水解底物[25-26]。 MMPs、TIMP 表达于人类胎膜组织中，由羊膜上皮细胞、蜕膜细胞、平滑绒毛膜合成。 研究发现，MMP-8 的浓度与宫内感染的程度呈正相关[27-28]。 相关学者发现，MMP-8、MMP-9 等随着妊娠月份升高，宫内感染时也升高明显[29-31]，但TIMP-1 的含量随着妊娠月份下降[32]。 MMP-8 等以酶原分泌到细胞外， 经过依赖及非依赖纤溶酶两种途径去除前肽区，引起锌和半胱氨酸的分离，暴露出锌的活性中心，与细胞外基质(ECM)相结合，导致弹力蛋白分子的降解， 其降解产物具有炎症细胞趋化的作用，进而使MMPs 表达增多，加重其降解，从而使动脉导管收缩无力，从而影响动脉导管的关闭。

4 C 反应蛋白（CRP）

CRP 是可溶性模式识别受体，可中和清除病原体， 是炎性指标之一，IL-1、IL-6 和TNF-α 等是引起CRP 合成的主要因素。 在炎症中CRP 均可升高，CRP 升高的程度与感染轻重有关。 研究发现高CRP与PDA 密切相关。 Hillman M 等[14]发现CRP 可引起血管内皮细胞损伤和抑制血小板的聚集， 使损伤的内皮细胞释放内皮素-1 降低，同时增加环氧酶Ⅰ的表达[5]，诱导环氧酶II 增加前列腺素E2和环前列腺素的生成。 另外单体CRP 在人体中性粒细胞中，通过过氧亚硝酸盐细胞通路诱导IL-8 等炎性因子的释放，导致PDA 的发生。

5 补体C5a

补体C5a(complement, C5a)，可引起血管通透性增加和扩张血管的作用。在炎症反应中有重要作用，可激活白细胞内花生四烯酸脂氧化酶， 释放各种炎性因子。 相关报道称羊膜腔感染的早产其母亲血肿C5a 含量比正常分娩者高， 提示补体系统的失活与早产有关。相关学者在研究中，培养正常妊娠胎盘和羊膜组织， 得出C5a 可促进炎性因子、 前列腺素、COX-2 及MMP-9 等炎性介质的释放，提示C5a 可上调相关的炎性介质引起动脉导管的开放， 其具体机制仍待进一步证实。

综上所述，早产儿PDA 是多种因素参与的病理过程，炎性介质在一定程度上影响动脉导管的关闭，宫内感染可以直接导致胎儿和婴儿患病率和病死率增加，临床医生需高度注意宫内感染因素的防治。