川崎病合并巨噬细胞活化综合征1例临床报告及文献复习

洪 山,任 敏

(厦门市第五医院,福建 厦门 361101)

巨噬细胞活化综合征(Macrophage activation syndrome, MAS)为可危及生命的风湿性疾病的严重并发症。目前认为是一种过度炎症反应综合征。随着对该病认识的深入，风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、幼年特发性关节炎全身型(SOJIA)、川崎病(KD)、幼年皮肌炎并发巨噬细胞活化综合征的报道逐渐增多。现将2020年收治的1例川崎病合并巨噬细胞活化综合征病例报告如下，提高对MAS的警惕和认识。

1 临床资料

患儿，男，5岁10月。因“发热5 d，阵发性腹痛1 d”以“急性阑尾炎？”收入外科。入院查体：T39.2℃，P107次/分，R22次/分，BP96/70 mmHg，W 20 kg，精神萎靡，皮肤散在红色皮疹，右侧颈部可扪及直径2 cm淋巴结，双眼结膜充血，口唇皲裂发红，双肺呼吸音增粗，心音有力，无杂音。腹部平坦，腹肌稍紧张，肝右肋下5 cm，质硬，有压痛，脾左肋下5 cm，质硬，压痛明显，脐周及右下腹压痛、反跳痛明显。双踝关节部位及双眼睑轻度浮肿。实验室检查：血常规：WBC4.54×109/L,N0.84,L0.079,RBC3.52×1012/L,HB98 g/L,PLT13×109/L。血型：B型RH(-)。血生化：谷丙转氨酶(ALT)87U/L,谷草转氨酶(AST)109 U/L,总蛋白24.8 g/L,前白蛋白11 mg/L,总胆红素35.6 μmol/L,直接胆红素26.5 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)342 U/L, C反应蛋白(CRP)247.8 mg/L。铁蛋白556 μg/L。血沉79 mm/h。甘油三酯(TG)2.2 mmol/L。凝血全套：凝血酶原时间19.2 s，凝血酶原活动度49%，国际标准化比值1.67，纤维蛋白原4.39 g/L,活化部分凝血活酶时间73.1 s。乙肝全套无异常。血培养阴性。微小病毒B19、EB病毒、柯萨奇病毒抗体阴性，支原体及衣原体IgM阴性。心脏彩超提示：主动脉瓣环内径12 mm,左冠脉主干内径2.3 mm,右冠脉近端内径2.5 mm。左心收缩功能测定值EF:65%。检查结论：右冠脉近端增宽。心电图：窦性到交界性游走性心律。急请儿科会诊，怀疑川崎病合并巨噬细胞活化综合征，转入儿科治疗。当天给予丙种球蛋白2 g/kg、甲基强的松龙0.5 g/d 4 d、环孢素A 125 mg 3 d冲击治疗。入院第2天患儿突然精神萎靡，烦躁不安，出现鼻腔大量活动性出血，胃管引流大量鲜红色血性液体，排黑色稀糊便，急查血常规：WBC6.01×109/L,N 0.584,L 0.349,HB98 g/L,PLT13×109/L。血生化：谷丙转氨酶(ALT)49 U/L,谷草转氨酶(AST)67 U/L,总胆红素45.1 μmol/L,直接胆红素32.3 μmol/L。给予凝血酶原复合物等止血，洛赛克护胃，输入浓缩红细胞，同型血小板，新鲜冰冻血浆、冷沉淀、白蛋白等治疗，第4天热退，第5天无活动性出血，甲强减为300 mg/d。第7天改强的松片20 mg 2次/d，半月后将强的松片合并吃改为40 mg 1次/d，顿服。环孢素A改50 mg 2次/d口服，加用升血小板胶囊。多次复查血小板：第4天11.0×109/L，：第6天17.0×109/L，：第8天5.0×109/L，：第12天30.0×109/L。入院第10天骨髓穿刺及细胞学检查示：红系增生明显，血小板减少，巨核细胞增生活跃，显示成熟障碍。吞噬红细胞及血小板的巨噬细胞>2%。半月后复查：血常规WBC7.75×109/L,N 0.405,L0.489,RBC3.21×1012/L,HB 97 g/L,PLT41×109/L。血生化：谷丙转氨酶(ALT)51 U/L,谷草转氨酶(AST)23 U/L,总蛋白36.8 g/L, C反应蛋白(CRP)247.8 mg/L。复查心脏彩超示：主动脉瓣环内径13 mm,左冠脉主干内径2.6 mm,右冠脉近端内径2.5 mm。左心收缩功能测定值EF:74%。腹部彩超示：肝肿大。住院17 d出院。出院时无发热，无黑便，精神好。查体：肝右肋下4.5 cm，质中，脾左肋下1 cm，肝脾无压痛，四肢末端有少许膜样脱皮。穿刺及注射部位有少许陈旧性瘀斑，无新鲜出血点。诊断KD并发MAS。出院后继续口服强的松片及环孢素A胶囊，强的松片逐渐减量，二月后复查病情无复发，血小板130×109/L, 肝右肋下1 cm，质软。仍在门诊随访中。

2 讨论

该患儿符合川崎病临床诊断标准：发热时间>5 d，有皮肤黏膜改变，心脏超声示冠状动脉扩张。该患儿在KD病程中，血红蛋白及血小板减少，特别是血小板急剧减少，肝脾明显肿大，铁蛋白(SF)、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三酯(TG)增高明显，骨穿发现组织细胞嗜血现象，符合MAS诊断标准[1]。该患儿可确诊为川崎病并发巨噬细胞活化综合征。

巨噬细胞活化综合征(MAS)与嗜血细胞性淋巴组织增生症(HLH)属于异质同向性疾病，在发病机制、病理生理过程中有许多共性[2，3]。HLH分为原发性和继发性。原发性HLH是家族性的，继发性的分为感染相关性HLH、风湿病相关性HLH、肿瘤相关性HLH。MAS即风湿病相关性HLH[2，3]。MAS目前最多报道见于并发SOJIA患者[4]。诊断标准尚未统一。2005年Ravelli等[3]提出关于SOJIA并发MAS初步诊断指南：a)临床表现：可出现激惹、乏力、定向障碍、头痛、惊厥等中枢神经系统功能紊乱；紫癜、黏膜出血、皮下出血；肝肿大(右锁骨中线肋下≥3 cm)。b)实验室检查：AST>59U/L；WB≤4×109/L；PLT≤262×109/L，纤维蛋白原≤2.5 g/L。c)骨髓穿刺细胞学检查发现具嗜血活性的巨噬细胞或组织细胞。d)临床表现参考指标：持续发热不退；脾脏肿大；全身淋巴结肿大；不对称关节炎改善症状。e)实验室参考指标：血沉下降、贫血、ALT增高、LDH增高、FDP阳性、黄疸、低钠血症、高甘油三酯血症、白蛋白减低、血清铁蛋白增高。具备2项或以上实验室指标或2项以上临床/实验室指标可诊断MAS。Ravelli强调该指南针对特定的疾病SOJIA。MAS骨髓嗜血现象较HLH少，骨髓细胞学检查仅在怀疑MAS时进行，无骨髓嗜血现象并不能排除MAS。因临床指标出现较晚，其对早期MAS诊断价值不高。研究发现：SOJIA并发MAS时，血清铁蛋白(SF)>1 000 μg/L占90%，LDH>1 000 μ/L占89.7%,提出高血清铁蛋白血症和LDH增高对MAS早期诊断具更高敏感性[5]。而川崎病、皮肌炎、系统性红斑狼疮等风湿免疫性疾病并发MAS诊断还在经验累及阶段，主要还是参考HLH诊断指南[1]。

国际HLH 协会制定的2004年HLH诊断指南[6]包括如下临床和实验室标准：a)长期持续高热，抗生素治疗效果不佳。b)进行性肝脾淋巴结肿大。c)血细胞减少(影响2系或3系)，HB≤90 g/L,中性粒细胞<1.0×109/L，PLT<100×109/L。表现为贫血、皮肤粘膜出血和继发感染。d)高甘油三酯血症(禁食后TG>2.0 mmol/L)，低纤维蛋白原血症(≤1.5 g/L)。e)骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结有嗜血细胞现象，排除肿瘤浸润。f)NK细胞活性降低或缺失。家族性嗜血细胞综合征(FLH)NK细胞活性永久性下降，无基因缺陷者NK细胞活性一过性下降。g)高血清铁蛋白血症(SF≥500 μg/L)。h)血清CD25≥2 400 U/L。8条中符合5条即可诊断。支持性依据：胆红素、转氨酶、LDH增高，有中枢神经系统症状伴脑脊液中淋巴细胞增高或(和)蛋白增高。其中最具诊断意义的检查是血清可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高和NK细胞活性下降，前者提示T细胞活化(sCD25的增高是由于大量活化的淋巴细胞分泌的)，后者与疾病发病机制有关。胡秀芬等[7]于2006年报道2例KD并发MAS，文献检索国外报道总结以下临床特点：a)KD并发MAS男性多见；b)一般发病年龄5.5岁，年龄偏大；c)皮疹多伴有发热经久不退；d)发热持续时间长；e)MAS一般发生在川崎病病程2周后；f)肝脾明显肿大，并发MAS右肋下多>3 cm，短期可迅速增大；g)冠脉损伤发生率并不比普通KD患者显著增加；h)IVIG治疗无反应KD并发MAS机率增高[8-10]。对比本文，有4条符合。实验室检查特点：a)KD全血高PLT基础上突然出现血小板急剧减少，伴有或不伴白细胞和血红蛋白减少，血小板一般在82.9×109/L左右。b)SF、LDH、ALT显著增高。一般SF≥1 000 μg/L，严重者SF≥9 000 μg/L。LDH≥1 000 U/L。一般ALT≥280 U/L。c)组织嗜血细胞现象发生率高，1例肝穿发现肝脏有嗜血性组织细胞。d)SOJIA并发MAS，血沉降低是其特点之一。而KD并发MAS，血沉有升高的，也有降低的病例报告，需进一步临床总结。针对本例患儿，病程5 d，血小板即极低，波动在10×109/L左右，是否曾有原发性血小板减少，需要考虑。另外，该患儿血沉是升高的。治疗上，MAS目前推荐甲泼尼龙+环孢素A冲击为首选方案[3，4]。MAS急性期环孢素A 2～8 mg/kg/d分次静滴，症状缓解后4～6 mg/kg/天口服，注意该药对肾功能损害。原发性HLH和EB病毒感染相关HLH治疗，更多选择VP16为首选的HLH-94方案[6]。

目前，KD并发MAS临床报道逐渐增加，但缺乏大样本统计分析，诊断及治疗需不断累及经验，提高治疗成功率。