从中医辨治探讨周细胞与缺血性脑卒中的关系

秦朝娟，鹿俊磊

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.柳州市中医医院(柳州市壮医医院)神经内科，广西 柳州 545001)

0 引言

缺血性脑卒中(Ischemic Stroke，IS)，是一种脑循环出现障碍的神经系统疾病，对患者的生命健康和生活质量造成了严重威胁。IS 在各种原因影响下导致脑部供血不足, 引起脑组织缺氧、缺血性坏死, 表现出一系列神经功能缺损的症状[1]。该病在祖国医学中归为“中风病”的范围，主要以卒然昏仆、半身不遂、言语不利、口眼歪斜等[2]。脑卒中在脑血管疾病中占据最大的比例，根据第三次全国死因调查结果，脑卒中是我国疾病死因的第一位[3]。由此可见，防治缺血性脑卒中需要充分了解其发病机制。

脑卒中的发生不仅会损害神经元，而且还会损害神经血管单位(NVU)中的所有细胞类型。神经细胞、神经胶质细胞、血管腔室(包括内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞)和细胞外基质之间的相互作用是中枢神经系统(CNS)稳态的基础，因此脑卒中发生后会伴随着某些细胞和分子事件，比如脑循坏障碍、血脑屏障 (BBB) 损害、神经炎症、胶质细胞启动、血管结构功能变化和细胞凋亡等[4]。KIM 等人[5]研究认为,IS 脑损伤的发生离不开小胶质细胞、星形胶质细胞和神经炎症细胞等的参与。周细胞(pericytes)广泛存在于各组织器官中，是一种在人体中起着重要作用的微血管壁细胞, 其主要分布在脑内,并且在血脑屏障完整性的维持、侧支循环的建立和血流再灌注等方面起着至关重要的作用。多项研究表明，周细胞对血管稳定性和血管结构的调节至关重要[6]。近年来，周细胞在脑卒中中逐渐变成广大学者的关注点。这使众多研究者开始从传统中医理论基础的角度及传统中医药的优势出发去分析和思考周细胞。本文将以周细胞为切入点,从缺血性脑卒中发生机制出发,从中医辩证探讨周细胞与缺血性脑卒中两者之间的关系,为未来研究中医药预防和治疗缺血性脑卒中的研究提供理论依据。

1 周细胞概述

1.1 周细胞的来源

周细胞又被称作Rouget 细胞或壁细胞，普遍存在于毛血管及其周围，是构成毛细血管及其后静脉的重要成分[7]。周细胞的来源暂无更深入的研究，目前为止大多数学者认为其来源于各种祖细胞[8]。Armulik[9]和Winkler[6]等人研究发现，周细胞在胚胎和出生后产生。Etchevers 等在动物前脑周细胞移植实验表明，中枢神经系统周细胞起源于神经外胚层神经嵴细胞，也可能来自中胚层细胞[10]。在这之后，Korn J、Kurz H 等人已经证明在前脑和中脑、脑干、脊髓和外周器官中，周细胞在早期胚胎血管生成时期产生神经外胚层-中胚层衍生的祖细胞[11]。一些研究小组广泛展示了骨髓源性细胞(BMDCs)或造血干细胞对中风后血管形成的贡献，BMDCs 有助于中风后血管系统的形成[12-14]。Marina 等人的数据表明，在缺血性损伤模型下BMDC 可能通过转分化过程促进周细胞的形成[15]。大脑的功能和生存能力严重依赖于通过微血管系统有效地输送氧气和葡萄糖，最近的研究表明脑微血管并不是静止的，而是在整个生命过程中持续重塑构建[16]。

1.2 周细胞的功能与特性

周细胞是与毛细血管相关的间充质细胞，通过保护血脑屏障来限制血管通透性和保护大脑。血脑屏障严格控制脑组织和血液循环间的物质交换，血脑屏障可以防止神经元损伤，对大脑稳态至关重要。周细胞是毛细血管相关的血管壁细胞，与神经细胞一起细胞和内皮细胞，是血脑屏障的基础结构，周细胞的收缩性与脑血流流量的调节有关[17]。周细胞的密度和微血管覆盖因血管床而异，其中在中枢神经系统显示密度最高。在过去有关研究中，周细胞有不同的功能：(1)对于血管生成来说，周细胞起着关键作用，参与血管形成、重塑和稳定[18,19]。据报道，许多信号通路和因子对内皮细胞和周细胞之间的细胞间通信很重要，包括转化生长因子β(TGFβ)、血管生成素、血小板来源的生长因子B(PDGF-B)、鞘氨醇-1-磷酸和Notch 等[20]。(2)参与血流调节与神经血管耦合。虽然一些研究表明周细胞在神经血管耦合中具有重要作用，但需要更多的体内实验证据和周细胞的标准化定义，以比较和结合周细胞在血流调节中的作用的发现。另外，中枢神经系统周细胞的体内收缩性及其对神经血管耦合的影响已经在大脑和视网膜微血管中进行了较小程度的研究，周细胞对毛细血管血流的积极调节仍然是一个有争议的问题，很可能是由于周细胞的定义和识别能力较差[6]。(3)是血-脑屏障/血-视网膜屏障(BRB)及相关疾病的重要组成部分。血脑屏障/BRB 紧密性的主要作用是由内皮细胞之间的紧密和粘附连接介导的，但一些研究表明，周细胞与内皮细胞、神经元和胶质细胞共同形成并维持血脑屏障/BRB，并保证屏障功能和组织稳态[21]。

2 周细胞与缺血性脑卒中的关系

周细胞是位于毛细血管上的血管周围多能细胞，是一种调节脑血管生成、血脑屏障完整性和血管稳定性的多功能壁细胞[22]。除此之外，其在神经组织的代谢需求与血流相匹配方面起着至关重要的作用。最近研究表明，周细胞可以作为缺血性中风的主要治疗目标[23]。脑周细胞可能在中风后血脑屏障的变化中起作用，因为它们对正常大脑血脑屏障的正常形成和维持至关重要[24]。周细胞通过密切连接内皮细胞，参与稳定毛细血管及维持毛细血管渗透性、血管的新生和成熟的调节，同时参与血管形成，维持微血管的稳定。周细胞在机体的正常状态下是一种未被激活的情况。当机体发生炎症反应的情况下，周细胞被启动后，其与内皮细胞之间的紧密连接关系被打破，通过破坏毛细血管，最终导致脑卒中。BBB 的重要成分包括周细胞，周细胞作用于BBB 时是双向的。周细胞是BBB 不可或缺的一部分，当脑组织发生缺血损伤时，脑周细胞与其他细胞彼此作用，保护神经血管单元(neurovascular units，NVU) 各组分细胞存活及功能恢复[25]。Armulik 等人[21]在利用一组成年活的周细胞缺陷小鼠突变体中发现，周细胞至少在血脑屏障中以两种方式发挥作用：通过调节内皮细胞中的血脑屏障特异性的基因表达模式，以及通过诱导中枢神经系统血液周围的星形胶质细胞端足的极化。另一方面，脑部组织发生缺血性损伤后，进一步损伤周细胞及其相关的分泌因子从而损害脑的黏附性，使卒中症状加重[26]。也有研究表明，周细胞在脑卒中后神经修复中的起着重要作用，血管生成(Angiogenesis) 在新生血管的作用下重新为脑组织提供血流，同时受损部位出现多种生长因子来共同修复、再生和重塑缺血组织[27]，因此，周细胞可以促进血管生成和血管稳定[28]。

缺血性脑卒中是由于血管血流被堵塞造成的脑血管疾患, 脑组织缺血后，缺血梗死灶周围出现新生血管，使缺血半暗带血流得到一定程度的恢复，这种情况为神经再生和突触发生提供了重要的条件；此外，血管生成及神经功能的恢复程度决定着脑梗死患者的预后[29,30]。血管生成过程离不开周细胞的作用, 故在中风研究中,越来越多的研究者认为促进中风恢复的方式可以从周细胞调节血管再生的角度进一步研究。当脑组织缺血缺氧后，血管生成程序在内皮细胞激活后开始启动，在血管因子VEGF、TGF-β 等细胞因子的影响下，开始出现内皮细胞增殖和迁移，逐渐产生新生血管芽，这些血管芽经过血流冲击进而形成了管腔，于此同时间质中的周细胞附着在新生血管中，二者相互作用下共同参与血管生成[31,32]。由此可见，周细胞和内皮细胞并存的关系表明两者联合治疗可能对IS 的预后有着良好的效应。

3 缺血性脑卒中的中医病因病机及与周细胞的关系

结合IS 的发生发展过程和临床主要症状，将其归纳为“中风”病范畴。中风病的病因可大致归为风、虚、痰、瘀、火、气。当代医家将中风的病因病机主要归于气虚血瘀的病理改变,早期以风、痰、火、瘀为主,后期以虚、瘀为主,这些病理因素均可引起气血逆乱、阴阳失调、直冲犯脑,导致脑脉痹阻,即为缺血性中风。关于中风病的病因病机一说，除了古代医家提出的内风论、外风论、非风论等，现代医家也提出了一些新的理论学说，如脉络学说、脑神说、脏腑气机失调学说、玄府学说、中风毒邪学说、痰瘀互阻学说等[33]。

周细胞存在微血管基底膜和内皮细胞之间，在一些病理因素的影响下，降低了微血管覆盖率，同时毛细血管收缩功能出现异常，从而影响周细胞调节血管生成等重要作用。结合现代中医理论，可将微血管病变归为“络脉”病，其主要以络脉损伤为病因病机，主要特点是气血瘀阻，临床表现为机体器官功能障碍引起的一连串病症[34,35]。吴以岭教授结合《黄帝内经》中所提到的营卫学说理论提出脉络学说，以此来指导微血管病变的预防和治疗，进而以“孙络-微血管”为研究契机,指出治疗中风及微血管相关的重大疾病的枢纽是通络保护“孙络-微血管”，即保护组织细胞、保护微血管、恢复血流及改善脏腑功能[36]。

4 微血管病周细胞的中医中药治疗研究

目前，在微血管病变周细胞领域研究的中医中药治疗中有了一定进展[37]，但主要用于研究糖尿病视网膜病变，研究表明在糖尿病视网膜病变早期周细胞凋亡的防治干预中，单味中药或中药有效成分或中药复方均发挥了显著效果[38]。黄琨等人在心肌梗死的大鼠模型中观察毛细血管周细胞的变化，并观察经益气活血类中药对该模型干预后周细胞数量的情况，数据表明，大鼠在益气活血类中药的干涉后其毛细血管中的周细胞计数可见减少，因此认为益气活血类中药可促进血管新生从而达到心肌局部供血的作用[35]。关于周细胞的研究领域仍有待扩展。近些年，广大学者逐渐开始关注周细胞，从血管新生和炎症反应等各个角度去探讨中医药干预周细胞预防和治疗缺血性脑卒中的发生机制。古代医家认为玄府是“精神、荣卫、血气、津液出入流行之纹理”，这一理论阐述了玄府是气血津液等物质在机体中运行的通路。现代学者葛源森提出周细胞作为玄府之司使，参与了玄府开阖的调节以达到脑内环境稳态的目的，而益气活血通络类中药在立法治则上均起到了气血同调、标本兼治的作用[39]。徐萍等基于开阖枢理论、“脑玄府-血脑屏障”枢机结构归纳出以下观点：周细胞在脑玄府发挥调节阴阳、气机、血行的作用，若发生脑卒中，“脑玄府-血脑屏障”的整个体系将被打破，进而引起周细胞的转移和流散，枢阖分离，甚至开阖失司，内生痰湿、瘀毒、水饮内停，进一步加重病情[40]。

另一方面，中医学认为脑血管病变大部分在于血络受损,大量研究显示针刺治疗在干预脑血管疾病方面有着确切的疗效和优势。在脑梗死常规治疗中，针刺治疗具有操作方便、治疗效果明显、经济安全等优点。电针作为现代治疗中集传统针灸和现代电刺激一体的一种针刺手法，被普遍应用于脑梗死及脑梗死后遗症期肢体功能恢复的治疗[41]，同时也有数据表明电针在急性脑梗中存在显著疗效[42]。现有研究报道，电针预处理在预防缺血性脑卒中起到脑保护的作用[43]，减轻缺血后的神经细胞损害。国外研究发现，周细胞在卒中后的炎症反应中具有双向指导作用，既能辅助白细胞在微血管中的游走，又能通过改变形态来促进中性粒细胞渗出[44]。在缺血性脑卒中初期，周细胞可产生相关促炎因子及抗炎因子，并诱导产生炎症反应，引起周细胞和内皮细胞坏死和凋亡，最后诱发脑血流改变及神经毒性[45]。实验表明，针刺某些特定穴位可降低炎性因子表达，减轻脑梗死炎症反应，改善脑梗死大鼠模型神经功能[46]。针刺被当作是IS 的非特异性治疗手段，其可能具有多种作用途径。由于周细胞与炎症反应的双向作用机理，针刺治疗又可以通过抑制周细胞表达相关促炎因子，提高与周细胞相关抗炎因子的含量，进而降低脑损伤的程度，促进修复损伤脑组织[47]。

5 结语

在IS 的发生和发展过程中，周细胞在卒中后在微血管新生、维持内环境稳定、调节微循环血流量等方面起着关键作用，因此广大学者开始关注周细胞对缺血性脑卒中的调控研究。脑梗死的发生关系着周细胞的功能变化与形态改变，故可通过中医中药治疗方面在周细胞的作用过程中进行干预来寻找新的治疗思路与方法。近年来，从周细胞的角度探讨缺血性脑卒中中医中药治疗的机制有了一定研究进展，但仍存在许多问题未能得到解决。目前国内研究周细胞的方式尚未有系统的实验设计，在广度和深度上依旧不够充分，广大学者仍需进一步充分阐明IS 的发病机制和中医药干预周细胞的治病机理。周细胞是潜在的治疗及干预脑血管疾病的重要靶点，对其进一步的研究将有助于脑卒中等疾病的相关治疗。中医药干预缺血性脑卒中周细胞改变并阐释其作用机制或将是未来的热点。