白细胞介素-1 受体辅助蛋白在神经精神疾病发病中作用的研究进展

程培培，杜亚松

上海交通大学医学院附属精神卫生中心儿少科，上海 200030

白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）通过刺激T淋巴细胞、B 淋巴细胞增殖，诱导产生黏附分子及其他炎症细胞因子等方式，在启动免疫炎症反应的级联事件中发挥重要作用［1］。IL-1可与白细胞介素-1受体（IL-1 receptor，IL-1R）、白细胞介素-1 受体辅助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL1RAP）结合形成复合物，募集下游衔接蛋白——髓系分化初级反应蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88， MyD88）， 激活IL-1 受体相关激酶（IL-1 receptor associated kinases，IRAKs） 及其他蛋白激酶，在感染、组织损伤或应激过程中诱导急性期反应、促炎介质的合成［2-3］。研究［4-7］发现，除能够在炎症通路中发挥作用外，IL1RAP 还参与了过敏性疾病、病毒性肝炎、髓系白血病、神经胶质瘤等的发病过程，并与疾病的进展及严重程度相关。且另有研究［8］显示，IL1RAP被认为是免疫系统及神经系统之间的重要分子联系。基于以往研究，本文对IL1RAP在神经精神疾病中作用的最新研究结果进行汇总，以期为探索其相关功能及临床应用提供更多的支持。

1 IL1RAP 在IL-1 信号转导通路中的作用机制

1.1 IL-1信号转导通路

IL-1 家族共有11 种细胞因子，包含促炎因子及抗炎因子，如IL-1α、IL-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）、IL-33、IL-36等；该家族成员拥有相似的结构、分泌模式及受体配体结合方式，参与炎症及免疫反应的发生。研究［9］显示，IL-1Ra 与白细胞介素-1 受体Ⅰ型（interleukin-1 receptor Ⅰ，IL-1RⅠ）的紧密结合可阻断后者与IL-1 的结合。同时，与IL-1α 或IL-1β 不同，IL-1Ra结合IL-1R Ⅰ后可改变该受体的构象，阻断其与IL1RAP 的结合。当IL-1 刺激细胞后，其可与细胞膜上的IL-1R Ⅰ及IL1RAP 结合，形成IL-1/IL-1R Ⅰ/IL1RAP 复合物［10］；这种三聚体复合物可先募集MyD88 结合受体的细胞内部分，使IRAKs 及依赖于IRAKs形成的中间信号体［如转化生长因子β 激活激酶1（TGF-β activated kinase-1，TAK1）及转录因子NF-κB 抑制剂（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）等］发生磷酸化；随后，激活2 条信号通路：①NF-κB 信号通路。激活后的IKK 可诱导IκBα磷酸化，并通过泛素-蛋白酶体通路使IκBα发生靶向降解。在静息状态下，IκBα 将NF-κB 阻隔在细胞质内；在IκBα 发生降解后，NF-κB 可被释放，并易位进入细胞核，继而与靶基因启动子相结合，诱导促炎因子、黏附分子及趋化因子基因的表达。②丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）。研究［3，11］发现，激活后的TAK1 可激活MAPKs， 并引起细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1 and 2，ERK1/2）、P38 及c-Jun 氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）发生磷酸化激活。此外，IL-1 还可以使P38 MAPK发生磷酸化、增加其他生长因子及炎症细胞因子的分泌，从而促进急性髓系白血病细胞的生长［12］。

1.2 IL1RAP的作用机制

人类IL1RAP基因位于染色体3q28，在Ensembl数据库有19 个转录本，编码IL1RAP 蛋白［10］。与IL-1RⅠ结构相似，IL1RAP包含3个免疫球蛋白样区域、1 次跨膜区及Toll/IL-1 受体（Toll/IL-1 receptor，TIR）区域［13］。当IL-1刺激细胞后，其可与IL-1RⅠ的胞膜外区域结合并改变该受体的结构，而后再与IL1RAP结合形成三聚体复合物；此后IL-1RⅠ与IL1RAP 的TIR 区域靠近并结合MyD88，激活IRAKs 及其他蛋白激酶如IKK，使得释放的NF-κB 易位进入细胞核，继而与靶基因序列结合，最终促进相关基因的转录及表达［3，11］。研究［14］显示，典型的IL1RAP［又名interleukin-1 receptor accessory protein（IL-1RAcP）］在人体组织中广泛表达，而其另一种新的可变剪接体IL-1RAcPb主要表达于脑、脊髓中。IL-1RAcP 及IL-1RAcPb 蛋白拥有相同的细胞外N-端结构，但细胞内C-端结构存在差异。对于体外培养的Il1rap基因敲除小鼠的海马神经元，给予IL-1β 刺激不能使其IκB、P38、Src 发生磷酸化，进而不能释放NF-κB 易位入细胞核；而对于体外培养的Il-1racpb基因敲除小鼠的海马神经元，给予IL-1β 刺激则不影响P38 磷酸化［13］。另外，与野生型及Il1rap基因敲除型小鼠相比，Il-1racpb基因敲除小鼠更易受中枢神经系统局部炎症的刺激，并表现出更严重的神经元变性［14］。向野生型小鼠腹腔注射IL-1 或脂多糖，下丘脑-垂体-肾上腺轴可被激活，血清中皮质醇及IL-6水平均有所升高。与对照组野生型小鼠相比，向Il1rap基因敲除小鼠腹腔注射脂多糖可引起血清中皮质醇和IL-6水平显著升高，而注射IL-1β 后小鼠血清中皮质醇升高不显著且IL-6 维持在基础水平［15］。此外，向Il1rap基因敲除小鼠的脑室注射IL-1β 后，小鼠血清中皮质醇升高亦不显著，IL-6 亦维持在基础水平［16］。然而，在Il1rap表达缺陷的小鼠淋巴瘤细胞中，过表达外源性Il1rap后，给予小鼠IL-1β 刺激可激活P38、ERK1/2及JNK，而过表达外源性Il-1racpb则不能引起相同的效应［14］。上述结果提示，IL1RAP基因或蛋白表达的改变均能影响IL-1 信号传递，IL1RAP 是个体接受IL-1 刺激后进行免疫应答过程中不可缺少的重要成分。

2 IL1RAP在神经系统疾病中的作用

2.1 脑缺血

炎症因子IL-1α 及IL-1β 被认为是脑缺血后炎症反应的关键参与者；其中，IL-1α 表达在缺血反应早期，与局灶性血脑屏障破坏及神经元死亡密切相关［17］。一项针对体外培养的大鼠海马神经元的研究［18］发现，给予IL-1β 刺激可引起大鼠海马神经元中IL-1RⅠ及IL1RAP 蛋白表达升高。在持续夹闭大脑中动脉引发小鼠缺血性脑损伤的条件下，相对假手术组，Il1rapmRNA 水平在野生型小鼠中显著升高，在Il1r1敲除小鼠中轻度降低；向野生型小鼠脑室内注射IL-1β 可加剧脑缺血损伤，而向其中注射IL-1Ra则能减轻该损伤程度［19］。采用中药治疗脑缺血损伤再灌注小鼠的研究［20］发现，IL1RAP 蛋白在海马体中表达下调，可影响IL-1与其受体间的相互作用，促进抗炎及抗凋亡反应的发生。上述结果提示，IL1RAP 参与脑缺血后促炎因子尤其是IL-1 触发的炎症反应，可加重因血供减少引起的原发性损伤，因此抑制IL1RAP的表达可能有助于减轻脑缺血损伤。

2.2 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种原发性、退行性的脑变性疾病，主要病理特征为大脑实质中形成老年斑及神经元纤维缠结，其分别由β-淀粉样蛋白及高度磷酸化Tau 蛋白组成，可导致渐进性认知能力减退［21］。采用正电子发射断层扫描（positron emission computerized tomography， PET）测量脑β-淀粉样蛋白纵向负荷变化的全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS） 显示，IL1RAP单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs12053868-G 对β-淀粉样蛋白沉积率影响最大的区域集中在双侧额叶、内侧和侧顶叶、侧颞叶及整个前后扣带回皮层［22］；该研究进一步发现，IL1RAPSNP rs12053868-G 携带者比非携带者更有可能从轻度认知功能受损发展为AD，且在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查中表现出更大的纵向颞叶皮层萎缩，继而推测IL1RAPSNP rs12053868-G 与加速的认知功能衰退相关，IL-1/IL1RAP 通路可能成为调节β-淀粉样蛋白沉积的潜在靶点。GWAS 研究［23］发现，IL1RAPSNP rs9877502 与AD 及非AD 人群脑脊液中的Tau 蛋白及磷酸化Tau 蛋白的表达水平相关；对一般人群的子样本研究发现，IL1RAPSNP rs3773976 与携带者的认知水平及其下降程度有轻度关联，继而提示IL1RAP与AD 的严重程度间具有一定的相关性。最新的一项针对AD 患者、轻度认知障碍人群及健康老年对照者的脑电图检查研究［24］发现，IL1RAP风险等位基因（rs10212109，rs9823517，rs4687150）携带者表现为脑电活动变慢。既往研究［25］发现，脑电活动变慢与AD 密切相关，提示IL1RAP可能参与了AD 发病前认知能力下降的神经机制。另外，动物研究［18］发现，大鼠脑中IL-1β 水平可随年龄的增加而升高，继而可使IL-1RAcP 蛋白水平升高，从而上调IL-1RAcP/IL-1RAcPb 比例，该种变化可增加IL-1β 对突触可塑性及记忆的损害程度。上述结果均提示，IL1RAP可能参与了AD 的神经病理变化，其表达异常可能与脑认知功能下降有关。

2.3 神经胶质瘤

神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，占该恶性肿瘤的80%，其中75%的神经胶质瘤为星形胶质细胞瘤。研究［26］显示，胶质母细胞瘤是迄今为止最常见的一种星形胶质细胞瘤，也是最具侵袭性的弥漫性胶质瘤。研究［21］发现，中枢神经系统肿瘤（包括恶性及非恶性）的年平均发病率为28.57/10万。经标准治疗后，胶质母细胞瘤患者的2年总体生存率约为25%［22，27］，5 年总体生存率仅为5%［26］。为提高神经胶质瘤患者的临床治疗效果，延长其总体生存时间，探索神经胶质瘤的发生与发展机制显得尤其重要。研究［28］发现，蛋白酪氨酸磷酸酶受体D（protein tyrosine phosphatase receptor type delta，PTPRD） 基因可调节人神经胶质瘤细胞M059J 和U373 的增殖周期，过表达该受体蛋白可增加S 期（有丝分裂DNA 合成期）细胞的比例、上调IL1RAP的表达，低表达该蛋白则反之；继而推测，PTPRD可能通过调节IL1RAP 的表达来影响神经突触和神经分化，促进胶质瘤进展。研究［29］发现，在人类胶质母细胞瘤中IL1RAPmRNA 及IL-33mRNA 的水平均较高。 可溶性 IL1RAP （soluble IL-1 receptor accessory protein，sIL1RAP）是由IL1RAP可变剪接mRNA 编码，只具有IL1RAP 结构中的细胞膜外的3个免疫球蛋白样结构；sIL1RAP由细胞分泌，可进入血液和细胞外液中与IL-1/IL-1RⅠ结合，从而抑制后者与跨膜形式的IL1RAP 结合，发挥负性调节IL-1 活性的作用［30］。sIL1RAP 在儿童低级别胶质细胞瘤中表达较高，且在体外培养的U251 细胞中过表达sIL1RAP 可促进其凋亡、抑制由IL-1 引起的细胞增殖；继而提示，sIL1RAP的表达水平可能是儿童低级别胶质瘤预后的潜在指标之一［31］。上述结果提示，神经胶质瘤患者的IL1RAP 表达存在异常，其可能与该疾病的发生及预后相关。

3 IL1RAP在精神疾病中的作用

3.1 神经发育障碍

在胚胎期及生长早期，细胞因子表达异常可影响正常的脑发育过程，并诱发神经发育障碍，如精神发育迟缓、孤独症等。有研究［32］显示，早产儿外周血中IL-1β 水平的异常升高可能会增加其患有神经发育障碍的风险。相关动物研究［33］显示，向孕鼠腹腔注射脂多糖可引起子鼠杏仁核内IL-1β、TNF-α 及IL-6水平的持续升高，中央核区容积及细胞数目减少，并使其小胶质细胞及星形胶质细胞发生免疫激活。同时有研究［34］发现，向哺乳期母鼠注射病毒模拟物poly-Ⅰ：C 可减少子鼠海马体及纹状体容积。另有研究［35］显示，IL-1β 可诱导胚胎期小鼠大脑皮层神经元的迁移；采用RNA 干扰技术敲减Il1r1后，其表达下调能抑制上述神经元放射状迁移。上述研究结果提示，早期免疫激活可能会干扰正常的脑发育过程。

人类白细胞介素-1 受体辅助蛋白类1 （IL-1 receptor accessory protein-like 1，IL1RAPL1）属于IL-1R 家族，与IL1RAP 存在52%的同源性；研究［36］证实，IL1RAPL1与X 连锁精神发育迟滞相关。研究［37］发现， IL1RAPL1 与突触后密度蛋白-95（postsynaptic density protein-95，PSD95）、蛋白酪氨酸磷酸酶δ（protein tyrosine phosphatase δ，PTPδ）等突触相关蛋白相互作用可调节兴奋性突触的形成，而精神发育迟滞患者携带的IL1RAPL1p.C31R 点突变可减少IL1RAPL1 与PTPδ 间的相互作用，进而诱发突触生成缺陷。采用免疫荧光染色技术对体外培养的大鼠海马神经元进行分析显示，IL1RAP 在该神经元胞体中呈强烈及弥散性表达，而在树突中的表达量较低且沿树突弥散分布［38］。然而，在培养的胚胎期小鼠皮层神经元中，敲减Il1rap可抑制神经元树突突起的形成，降低大脑皮层和海马锥体神经元树突棘的密度［8］。另外，IL1RAP 可通过跨突触与PTPδ 相互作用调节突触形成［8］。以上结果表明，与IL1RAPL1结构及作用相似，IL1RAP通过与PTPδ相互作用调节突触形成，IL1RAP 表达下降可抑制胚胎期小鼠神经元树突的生长、降低树突棘密度，造成突触形成受损，从而可能影响发育过程中脑的结构及功能。

3.2 精神分裂症

精神分裂症是一种复杂、严重的精神疾病，全球患病率接近1%。该疾病的核心特征为阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（思维贫乏、情感淡漠、社交退缩）及认知障碍［39］。目前，其病因尚未被完全阐明。许多研究［40］显示遗传、免疫及环境因素等均与精神分裂症的发病相关，但由于其机制复杂，至今尚不能用一种病因假说进行解释。动物模型的研究［41］显示，围产期环境因素（如感染、应激、营养缺乏、产科并发症等）可异常激活母体免疫系统，影响胚胎脑中炎症因子水平，损害胚胎发育早期脑结构及功能，增加子代患精神分裂症的风险。研究［42］发现，炎症反应可能通过影响神经发育、神经可塑性及神经传递的机制，导致精神分裂症的发生并影响病情进展。相关动物研究［43］显示，分别给予体外培养的胚胎期大鼠皮层神经元不同水平的IL-1β、TNF-α、IL-6或IL-1β+TNF-α 刺激，可不同比例地减少初级树突、节点或总树突的长度，抑制树突发育，降低皮层神经元的复杂度；该结果与精神分裂症神经影像检查结果［44］（脑室增大、脑容积减少、脑灰质及白质容积减少）相一致。另一项研究［45］显示，血清中可溶性TNF-α 及IL-1Ra 的水平与精神分裂症患者的认知功能均呈负相关，继而提示炎症因子水平的异常升高可能会影响精神分裂症患者的脑功能。一项针对精神分裂症组和对照组（共1 408 个血液样本、66 个尸脑样本）的全基因组甲基化关联研究［46］证实，精神分裂症患者中存在IL1RAP甲基化CpG-SNP rs3796293。另外，一项针对精神分裂症患者的全外显子组测序研究［47］发现了1例男性患者携带IL1RAPp.T509M 新发错义突变。考虑IL1RAP 在炎症反应中的作用，IL1RAP 表达异常可能参与了精神分裂症患者的异常免疫调节过程；然而，对于IL1RAP在精神分裂症发病机制中的作用仍需要更多的研究加以证实。

4 总结与展望

既往细胞实验、动物研究及临床研究均发现IL1RAP与人类神经精神疾病（如AD、精神分裂症等）存在一定关联，这可能与IL1RAP参与介导炎症反应、调节神经发育有关。神经精神疾病的临床症状复杂多样，发病机制亦不尽相同；目前的研究仅针对某些神经精神疾病中IL1RAP在基因或蛋白水平的异常变化进行描述，具体分子机制尚需要更深入的探索。因此，有关IL1RAP在神经精神疾病过程中的作用机制研究或将是未来疾病早期筛查与干预的方向之一。