A型肉毒毒素治疗神经源性膀胱的研究进展

张 霖，陈 忠

上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科，上海 200233

神经源性膀胱是指神经系统调控出现紊乱而导致的下尿路功能障碍，通常需要在存在神经病变的前提下才能诊断［1］，其特征有逼尿肌过度活动、逼尿肌活动低下、逼尿肌-括约肌协同失调，以及括约肌功能不全，主要有储尿期症状（尿急、尿频、尿失禁、遗尿）和排尿期症状（排尿困难、急/慢性尿潴留）。长期排尿异常降低了患者的生活质量，给患者造成心理负担；且神经源性膀胱会引起多种并发症，造成上尿路积水、膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）和肾功能不可逆性损害，最终导致肾衰竭发生。

神经源性膀胱的常见病因有中枢神经系统因素、外周神经系统因素、感染和医源性因素等，治疗方式有保守治疗、药物治疗和手术治疗。保守治疗有辅助排尿、下尿路康复、导尿、使用集尿器、电刺激和针灸；药物治疗主要用于逼尿肌过度活动/收缩无力、降低/增加膀胱出口阻力和减少尿液产生；手术主要有重建储尿/排尿功能术式、同时重建储尿和排尿功能术式，以及尿流改道术4类［1］。上述方法已经取得了良好的治疗效果，但也存在很多不足，如：抗胆碱能药物对部分患者疗效不佳或产生严重不良反应，部分患者肠道膀胱扩大术后膀胱功能恶化［2］。

近年来，在神经源性膀胱的临床治疗中，逼尿肌内注射A型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTX-A）取得了良好的治疗效果。BTX-A 可显著改善尿急、尿频、尿失禁等储尿期症状，此外还具有微创、不良反应轻、可重复注射的优点。这项技术被欧洲泌尿外科协会指南列为神经源性逼尿肌过度活动（neurogenic detrusor overactivity，NDO）最有效的微创治疗方式，推荐等级为A［3］，我国2019版泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南高度推荐膀胱壁注射BTX-A治疗NDO［1］。

1 BTX-A简介

BTX 是肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种神经毒素，共有7 种类型（A～G），都由轻链（相对分子质量50 000）和重链（相对分子质量100 000）组成，2 条链由二硫键连接，不同BTX 的区别为轻链的不同［4-5］。目前，BTX-A 在临床中的应用最为广泛，可用于除皱、止汗、防脱发、镇痛，以及治疗眼睑痉挛、斜视、特发性震颤等。

1.1 BTX-A的作用机制

BTX-A 重链的C 端与突触前膜的突触囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）结合后，BTX-A 通过胞吞作用进入神经末梢；在胞吞泡中，轻链和重链分离；重链的N端结合到胞吞泡膜上，诱导轻链进入胞质。轻链通过裂解可溶性N-乙基马来酰亚胺-敏感因子附着蛋白（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein ，SNARE）中的突触小体相关蛋白25（synaptosome-associated protein 25，SNAP 25），使囊泡不能与突触前膜融合，乙酰胆碱不能释放到突触间隙，从而引起肌肉迟缓性麻痹。此外，BTX-A 可以减少尿路上皮下感觉受体的表达，这种作用可能降低传入神经对刺激的敏感性［4-5］。

1.2 BTX-A的常用类型

目前， 国际上最常用的2 种BTX-A 是onabotulinumtoxinA （Botox®） 和abobotulinumtoxinA（Dysport®），我国有兰州生物制品研究所生产的衡力®肉毒毒素。有分析［6］表明，Botox®和Dysport®的转换比例小于或等于3∶1，而肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的临床研究［7-8］显示，衡力®和Botox®具有同样的治疗效果，转换比例可视为1∶1。

2 BTX-A的使用

膀胱内注射BTX-A 作为一种治疗神经源性膀胱的二线疗法，主要适用于保守治疗疗效不佳、药物疗效不佳或产生严重不良反应，不能耐受手术或手术失败，且膀胱壁尚未严重纤维化的患者。目前，国际上关于BTX-A 注射的部位、剂量和位点数量并没有统一的共识，临床上较常采取的使用方案是：将300 U Botox®（750 U Dysport®）溶于30 mL（20 mL）生理盐水。患者取截石位，在局部麻醉下，医师在膀胱镜下使用注射针将Botox®/Dysport®溶液注入三角区外的逼尿肌内，共30（20）个位点，每个位点1 mL。术中同时监测患者心脏和呼吸功能［9］。

2.1 注射部位

膀胱三角区注射BTX-A 能使控制输尿管膀胱连接处的肌肉张力降低，但是否会导致VUR 仍未可知［10］。目前，部分医疗机构在逼尿肌内注射BTX-A时会避开三角区，但也有研究支持三角区内注射BTX-A［11-14］，认为并不会造成VUR 或加重现有VUR。

在一项观察性研究［13］中，64 例神经源性膀胱功能障碍（neurogenic bladder dysfunction，NBD）的患者在包含三角区的10 个部位注射500 U Dysport®，6 周后随访，58 例患者能在日间实现满意的尿控，51 例全天无尿失禁发生，最大膀胱容量显著升高（+275.7 mL），逼尿肌压力显著降低（-37.9 cmH2O）（1 cmH2O=0.098 kPa）。并未发现药物耐受、药物相关不良反应和新发VUR。Dysport®作用持续时间是5.7 个月，在随访12 个月后有60 例复发。105 例脊髓损伤（spinal cord injury，SCI） 患者使用Botox®治疗，试验组（54 例）患者三角区的逼尿肌内注射60 U，其余逼尿肌内注射240 U；对照组（51 例）患者三角区外的逼尿肌内注射300 U。术后4、8、12周随访，试验组在尿失禁、排尿量和生活质量上的改善均优于对照组（均P＜0.05），且在2 组患者中没有新发VUR［12］。DAVIS 等［14］的meta 分析显示：就不良事件（急性尿潴留、排尿后高残余尿量、排尿费力、尿路感染、血尿、术后肌无力）和近期疗效而言，选择三角区和不选择三角区并无明显差别。

2.2 注射剂量

目前，FDA 批准用于治疗NDO 的是200 U Botox®，但临床上常使用200～300 U Botox®和500～750 U Dysport®［4］。GRISE 等［15］研究77 例NDO 患者单次注射不同剂量Dysport®的治疗效果，术后第30、90、180、360 日进行评估。在改善尿失禁、尿动力学参数（反射容量、最大膀胱容量、膀胱顺应性）和生活质量上，750 U Dysport®（38 例）的治疗效果并没有优于500 U Dysport®（39 例）。61 例慢性脊髓损伤（SCI≥12 个月）伴慢性逼尿肌过度活动（DO≥12个月）的患者首先使用300 U Botox®进行治疗，第二次使用200 U，并分别在注射后6～8周进行评估，2次评估的膀胱容量、反射容量、储尿期逼尿肌最大压力、膀胱顺应性相似，且每日排尿次数、尿失禁次数、失禁垫使用次数也无明显差异［16］。一项涉及919 例NDO 患者的meta 分析［17］显示，200 U 和300 U Botox®对尿动力学参数（平均功能性膀胱容量、最大膀胱容量、顺应性、排尿后残余尿量、膀胱内压）和尿失禁的改善差异无统计学意义。LEITNER等［18］对52 例接受Botox®治疗的NDO 患者进行随访，平均（12±2）年。2011 年前在30 个部位注射300 U，2011 年后在20 个部位注射200 U。末次随访时，31 例仍持续BTX-A 治疗，说明200 U Botox®可以获得良好的治疗效果。

2.3 位点数量

膀胱内BTX-A 的注射点数一般在10～40 之间。2009 年发布的一项报告［11］指出BTX-A 在膀胱内分布越广，治疗效果越好，有效时间越长，但容易引起排尿功能障碍。然而，目前有研究［19-21］指出减少注射位点不会影响治疗效果。67 例难治性逼尿肌过度活动（refractory detrusor overactivity，RDO）患者接受100 U Botox®治疗，这些患者被随机分配到3 个不同的治疗组，分别接受10、20、40 个注射位点。在注射后1、3、6 个月进行评估，3 组治疗效果和不良反应类似［20］。AVALLONE 等［19］在23 例NDO 患者中研究逼尿肌内1～3 个注射位点对治疗效果的影响。术后2～4周随访发现21例（91%）患者尿失禁问卷简表的评分提高＞5 分，20 例（87%）患者主观改善（患者感知下尿路症状改善≥50%），12 例（52%）患者无尿失禁发生，生活质量评分显著提高（P＜0.001），排尿后残余尿平均增加156 mL（P＜0.01），平均作用持续时间31 周。不良事件（血尿、症状性尿路感染）发生率也与多点注射类似。此项研究表明较少的注射位点不会减弱BTX-A 的治疗作用，尚需要更多高水平的研究来加以证实。

3 BTX-A的治疗效果

3.1 BTX-A对成年人的治疗效果

88例DO患者接受Botox®膀胱内注射，剂量100～300 U，注射20 个位点，平均随访69 个月（13～120个月）；最后一次随访时，22例患者仍在使用BTX-A治疗，其中在NDO 患者中有效比例最高（36%，9 例）［22］。LEITNER 等［18］对52 例接受Botox®治疗的NDO 患者进行随访，平均（12±2）年（10～17 年）；末次随访时，31 例患者仍进行BTX-A 治疗，平均每年注射（1.4±1.1） 次， 整个随访期平均注射（7.3±4.5）次。HEBERT 等［23］对128 例SCI 患者进行长期随访，术后5 年持续治疗的概率为59%（95%CI50.0～67.8），术后10 年持续治疗的概率为50%（95%CI40.1～59.3）。以上研究说明Botox®在多次注射后仍能维持治疗效果。

71 例脊髓病继发低顺应性膀胱（≤20 mL/cmH2O）的患者，膀胱顺应性均值是9.2 mL/cmH2O（3.0～16.7 mL/cmH2O），下尿路功能障碍持续时间平均为14.5 年（1～34 年）；使用300 U BTX-A 进行治疗，多次尿动力学检查证实22例膀胱顺应性改善（≥5 mL/cmH2O），其中17 例平均随访9.1 年（6～15 年），每半年进行1次BTX-A注射［24］。81例NDO患者在抗胆碱能药物治疗失败后首次进行Dysport®注射治疗，剂量750 U。治疗成功的标准是每日清洁间歇自我导尿（clean intermittent self-catheterization，CIC）少于8 次，尿急、尿失禁、逼尿肌过度活动缓解。6 周后随访，成功率为64.2%。65例患者无尿失禁发生（P＜0.001），每日CIC 次数减少3.5 次（P＜0.001），平均导尿量增加237.3 mL（P＜0.001），平均最大逼尿肌压力下降21.5 cmH2O（P＜0.001），平均最大膀胱容量升高132.7 mL（P＜0.001），55 例患者不再出现逼尿肌无抑制性收缩（P＜0.001）。29 例治疗失败或效果欠佳的患者中有26 例换用Botox®，15 例成功。其余55例平均重复注射3.9次，平均时间间隔8.8个月，治疗有效率均在86.7%以上，有2例继发性耐药［25］。

26 例NDO 患者在首次750U Dysport®治疗失败后，接受300U Botox®治疗。6 周后随访，15 例治疗成功。每日CIC次数由（11.3±2.1）次降至（6.4±1.9）次（P＜0.05），最大逼尿肌压力由（41.6±23.4）cmH2O 降至（15.2±17.4）cmH2O（P＜0.05），最大膀胱容量由（321.0±131.8）mL升至（401.5±135.2）mL（P＜0.05），17 例患者无尿失禁发生，18 例尿急缓解，15 例无逼尿肌过度活动［9］。58 例NDO 患者在首次BTX-A 治疗失败后，29 例换用不同类型BTX-A，2 种BTX-A 的治疗成功率类似（Botox®为52.9%；Dysport®为50%；P＞0.05）；其余患者第二次依旧使用同种BTX-A，成功率明显较低（51.7%vs24.1%，P＜0.05）［26］。因此，首次接受BTX-A治疗的患者在治疗失败后可使用其他类型的BTX-A，可能改善治疗效果。

3.2 BTX-A对儿童的治疗效果

儿童处于生长发育期，器官功能尚未发育成熟，因此药物在儿童中所起的作用并不能等同于成人。目前，BTX-A 越来越多地应用于小儿泌尿科领域，但其临床应用的证据主要来源于成人泌尿科，总结BTX-A 在儿童神经源性膀胱中应用效果的文献很少［27］。30 例患有NB 的儿童患者（膀胱过度活动16例，低顺应性膀胱14 例）选择Dysport®进行治疗，按40 U/kg （最高1 200 U）的剂量注入三角区外的膀胱黏膜下。第一次注射后膀胱容量由预期值的55%提升至98%（P＜0.001），最大神经源性逼尿肌过度活动压从45 cmH2O 降至0 cmH2O（P＜0.001）。15 例患者接受了多次注射，中位注射次数为3 次（2～5 次），中位注射间隔为7 个月（5～37 个月），首次和末次注射后膀胱容量、最大逼尿肌过度活动压和膀胱顺应性没有发现明显差异，说明多次治疗后仍能维持治疗效果。在低顺应性组中膀胱顺应性的改善比膀胱过度活动组更明显（P＜0.05），说明BTX-A 也能改善膀胱低顺应性［28］。62 例脊髓脊膜突出的儿童患者，因患NB 而在膀胱底和膀胱顶注射Botox®，剂量10 U/kg（最高300 U）。术后6～8 周随访，最大膀胱容量、最大逼尿肌压和膀胱顺应性均显著改善（均P＜0.001），但在低顺应性膀胱且无逼尿肌过度活动的患者中效果不明显［29］。53 例患有脊柱裂的儿童患者，首次接受BTX-A 逼尿肌内注射。66%的患者临床症状改善，34%的患者尿动力学改善，整体成功率为30%。闭合性脊柱裂患者的成功率明显高于脊髓脊膜突出患者（P＜0.05）。平均随访3.7 年，23 例患者需要接受膀胱扩大成形术，18 例患者最后一次随访时仍接受BTX-A 治疗［30］。11 例脊髓脊膜突出的儿童患者，因膀胱出口手术后膀胱功能恶化，行BTX-A 注射，剂量200～300 U，有2 例患者因疗效不佳改行膀胱扩大术；9 例患者膀胱尿动力学改善，未行膀胱扩大术，但长期疗效未知［31］。以上研究表明BTX-A 在儿童患者中也具有良好的作用，并能长时间维持治疗效果。

4 影响BTX-A治疗效果的因素

PEYRONNET 等［32］对125 例脊柱裂患者进行随访，将临床成功（无尿急、尿失禁）和尿动力学成功（无逼尿肌过度活动，膀胱顺应性正常）＞12 周定义为整体成功。第一次整体成功率为62.3%，61例逼尿肌过度活动患者成功率为86.9%，但低顺应性患者仅为34.4%，说明BTX-A 对逼尿肌过度活动更为有效（P＜0.001）。ÁLVARES 等［33］对34 例接受300 U BTX-A 治疗的NDO 患者进行随访，4 个月后发现：治疗成功的患者治疗前有更大的最大膀胱容量（P＜0.05），更大的反射容量（P＜0.05），以及更高的膀胱顺应性（P＜0.05），而最大逼尿肌压和膀胱造影参数（膀胱形状、容量和憩室）与治疗效果无关。KIM 等［34］在37 例NDO 患者中发现膀胱顺应性差（＜10 mL/cmH2O）和开放膀胱颈是术后无反应的重要预测指标，但LEITNER 等［18］的研究显示持续治疗组（31 例） 和中断治疗组（21 例）的患者首次注射前的临床和尿动力学参数类似。HEBERT 等［23］发现在首次注射后所有尿动力学参数显著改变（P＜0.001），但持续治疗组有更大的最大膀胱容量，组间平均差异84.5 mL（95%CI4.7～164.2，P＜0.05）。

O'CONNOR 等［24］在71 例脊髓病伴低顺应性膀胱（≤20 mL/cmH2O）的患者中发现，BTX-A 提高膀胱顺应性（≥5 mL/cmH2O）的作用在脊髓病变病程短的患者中更明显（P＜0.05）。HEBERT 等［23］对128例SCI 患者进行随访，发现31～50 岁的患者比50 岁以上的患者更能坚持治疗（P＜0.01）。GUTIÉRREZMARTÍN 等［35］在70 例患有NDO 的SCI 患者中发现，留置导尿管会削弱BTX-A 增加膀胱容量的作用，但年龄、性别、SCI 病程长短、抗胆碱能治疗对增加膀胱容量没有影响。以上研究提示可以根据患者治疗前后的临床和尿动力学参数筛选出适合BTX-A 治疗的患者，避免不必要的治疗，但如何制定详细的筛选方案还需要更多高水平的研究来加以总结。

5 不良反应和禁忌证

一项包括17项研究、涉及1 455例患者的meta分析［36］显示，与BTX-A治疗相关的不良反应有症状性尿路感染（50.17%）、尿潴留（20.49%）、血尿（6.62%）、恶心（5.46%）、自主神经反射异常（3.74%），而腹泻、便秘、发热、疲劳、头疼被认为与治疗无关。另一项涉及1 049 例患者的meta 分析［17］显示，尿路感染、血尿、尿潴留的相对风险分别是1.48、1.81、5.87。治疗过程几乎不会发生威胁生命的并发症，这是因为BTX-A 的注射剂量一般在安全范围内，且BTX-A 对周围神经具有高度特异性，不会从注射位点大量扩散而引起全身中毒症状，一般发生严重不良反应与高剂量和基础疾病有关。绝对禁忌证包括活动性尿路感染和对毒素或其成分过敏。相对禁忌证包括妊娠、运动神经疾病和同时使用影响神经肌肉接头的药物（如氨基糖苷类）［37］。因此，在治疗神经源性膀胱的过程中，不应超量使用BTX-A；对于合并基础疾病或接受其他治疗方式的患者，也应该考虑可能的不良反应。例如：进行CIC的患者容易发生尿路感染，在BTX-A 注射前一般进行尿培养，并根据培养结果预防性使用抗生素；然而预防性使用抗生素也会增加细菌耐药性，给患者后续治疗带来影响。因此，在治疗前应对患者进行详细评估，权衡BTX-A 治疗的利弊，并在术后根据疗效制定和调整治疗方案。

6 结语

结合国内外的最新文献，治疗成人神经源性膀胱推荐200～300 U Botox®或500～750 U Dysport®，治疗儿童神经源性膀胱推荐10 U/kg Botox®（最高300 U），可根据患者病情选择合适的类型并调整剂量；注射部位可包括膀胱三角区；注射点数一般在10～40 之间，更少的注射点数是否会影响治疗效果还需要更多高水平的研究来证实。BTX-A 有效并可以维持治疗效果的患者可选择多次注射。治疗有效的定义是每日CIC少于8 次，尿急、尿失禁、逼尿肌过度活动缓解［9，25］，注射间隔一般6～9 个月［38］。更换不同剂量和不同类型BTX-A 后，无临床/尿动力学改善的患者应停止再次注射，可以考虑手术治疗，可选择膀胱扩大术或尿流改道术。

对于抗胆碱能药物治疗失败的神经源性膀胱患者，BTX-A 逼尿肌内注射已被证明是一种安全、有效的治疗方式，并且在多次治疗后仍能维持治疗效果。目前，国际上关于BTX-A 的使用并没有达成共识，临床医师只能在现有研究的基础上为患者制定治疗方案。如何最大程度发挥药效，减少不良反应和治疗费用有待进一步研究。