肝门部胆管癌综合治疗的进展与争议

陈 炜，刘颖斌

上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，上海 200127

肝门部胆管癌起病隐匿，症状出现晚，早期诊断困难，患者预后较差，仅20%～30%可获得根治性切除的机会。但是即使根治性切除后，术后复发率仍高达50%～70%，5 年生存率为10%～40%。若肿瘤无法切除或姑息性切除，中位生存时间仅5～9个月［1］。本文就近年来肝门部胆管癌临床治疗领域的相关焦点及热点问题进行讨论，以期为提高肿瘤根治性切除率、延长生存期提供参考。

1 术前胆道引流的方式和引流时间

梗阻性黄疸是肝门部胆管癌的主要临床表现，其所致的高胆红素血症对肝脏、心肌细胞、肾小管上皮细胞等均可造成严重的损害。因此，对于合并严重梗阻性黄疸患者，多数学者认为应在术前胆道引流，减轻黄疸，提高预留肝脏的储备功能［2-3］。

目前，比较公认的术前胆道引流的条件［4］是：①血清总胆红素（total bilirubin，TBil）＞340 μmol/L（也有认为＞200 μmol/L）。②持续黄疸的时间超过4 周（也有认为超过2 周）。③术后剩余肝脏体积＜40%。④梗阻性黄疸合并胆道感染、凝血功能障碍、低蛋白血症和高龄。田伏洲等［5］建立了术前减黄指标的计算公式：减黄指标=年龄（岁）×3+TBil（μmol/L）；如果指标大于450，则需要术前减黄。至少要保证预留侧的肝叶得到充分引流，但对于Ⅲ、Ⅳ型肝门部胆管癌，有时术前难以确定手术方式，或者单侧引流后TBil 降低缓慢者，应将左、右胆管都充分引流。

肝门部胆管癌术前胆道引流的方式不外乎3 种：经皮经肝穿刺胆管引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、内镜下鼻胆管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD） 和内镜逆行胆管支架引流（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。这3 种胆道引流方式各有利弊，对于选择何种胆道引流方式，目前很大程度取决于各国学者对各种引流方式的经验积累，仍缺乏高级别的循证医学证据［6］。

关于术前胆道引流方式与肿瘤转移之间的关系，颇有争议。KOMAYA 等［7］总结了320 例行术前胆道引流的肝门部胆管癌患者，其中168例行PTCD，152例行内镜下引流；5 年生存率PTCD 组（37%）明显低于内镜下引流组（44.3%）；多因素分析提示PTCD是生存期短和肿瘤播散转移的独立危险因素，故推荐肝门部胆管癌术前采用ERBD方法行胆道引流。另一篇文献［8］的研究结果类似：术前行ENBD 的患者；术后2 年和5 年生存率均显著高于行PTCD 的患者；多变量分析提示PTCD 是术后肿瘤扩散的独立危险因素。

然而，这些研究都是回顾性的、非随机对照研究，而且常存在较大的选择偏倚，这些偏倚并不能通过单因素或多因素分析等单纯的数据分析方法来消除，因此得出结论的可靠性也降低［9］。要探讨不同的术前胆道引流方法在患者生存率、并发症发生率以及引流成功率上的区别，还需要多样本的随机对照研究来实现。但是，胆道引流技术上有困难，而且不同医院的引流技术水平和策略也不一样，很难达到均一性。COELEN 等［10］报道了荷兰开展的迄今唯一有关肝门部胆管癌术前胆道引流前瞻性、多中心、随机对照试验，但由于过高的全因（all-cause）病死率和胆管炎发病率，该研究不得不提前终止，并未得出具有指导意义的结论。

术前胆道引流如果持续时间过短，则无法实现减黄的目标；如果持续时间过长，肿瘤可能进一步发展，不仅延误手术时机，还会增加引流相关并发症的发生。引流持续时间的界定实际上就是黄疸降到什么程度可以采取手术。国内外推荐术前减黄至少持续2周以上，有文献认为梗阻性黄疸胆道引流至少4～6周，肝功能方可较为全面地恢复，但事实上缺乏高级别证据支持［11］。也有文献［12］认为待TBil 降至85 μmol/L 以下时即可手术，不必降至正常。田伏洲等［5］以引流后TBil 下降速度作为肝脏储备功能的判断指标并据此建立引流时间标准：TBil平均每周递减30%以上，可能反映出患者具有良好的肝脏储备能力。因此，只要减黄后连续2 周TBil 递减30%以上，即可对患者实施手术治疗。如果每周TBil 递减率小于30%者，手术应推迟至3 周以后。如果减黄后TBil仍旧上升，在除外引流管梗阻等因素后应取消手术，因为即使行内引流术也无法达到减黄的目的。

因此，术前减黄对于高危肝门部胆管癌患者仍是必需的，有助于提高手术安全性。PTCD 和内镜下胆道引流均为术前减黄安全有效的方法，不同中心可根据自身经验选择最合适的方法。黄疸患者的肝脏储备能力，可根据引流后TBil下降速率来判断。

2 联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术与门静脉栓塞术的应用价值

肝门部胆管癌手术常需联合大范围肝切除，剩余肝体积和功能若不能维持机体正常生理功能，则易发生肝功能不全甚至衰竭。如果剩余肝脏无病变，其体积需大于等于全肝体积的30%；若肝脏存在病变（如梗阻性黄疸、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等），剩余肝体积需大于等于40%才能显著降低肝切除术后肝衰竭的发生率。若剩余肝体积达不到上述标准，可通过联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy， ALPPS） 或门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）这2种方法来增加保留侧肝脏的体积。

ALPPS 既可以把供应肿瘤的入肝血流全部阻断，同时也把左右半肝之间的可能的侧支循环全部阻断，结果能有效刺激预留肝脏进一步肥大，为第2 次手术创造条件。其优势在于一期手术后剩余肝体积的迅速增生，扩大了肝脏的可切除范围。目前，ALPPS 增加预留肝脏体积的分子机制尚无一致的意见，可能与一些炎症因子、生长因子以及肝细胞增殖等有关。但由于ALPPS术后较高的并发症发生率和病死率［13-14］，该方法争论较大，仍有不少专家持不同意见。肝门部胆管癌患者术后高发的并发症与其他类型肿瘤的并发症类型基本相同，多为出血、胆漏、腹腔感染、肝功能不全或衰竭等。结合现阶段ALPPS 技术的发展和改进，通过采用绕肝止血带法、部分离断肝实质法、射频（微波）消融断肝法等方式，降低了手术创伤和并发症发生率。总的来说，现在ALPPS 的改进趋势是，从两步开腹手术向第1 步微创、第2 步开腹，甚至两步微创转变［15］。

PVE通过阻断栓塞侧门静脉分支，减少栓塞侧门脉血流供应，促进栓塞侧肝叶萎缩和对侧增大，从而使不能直接手术切除的患者获得手术切除的机会。

HIGUCHI等［16］通过对836 例肝门部胆管癌患者的回顾分析发现：采用剩余肝体积小于40%作为实施PVE 的标准，实施后患者的剩余肝体积可以提高33%；78%的患者完成了二期手术，不能施行二期切除的患者主要原因为远处转移和局部进展，二期术后死亡率为3.7%。NAGINO 等［17］对150 例术后可能剩余肝体积不足的胆管癌患者术前行PVE，使得132 例成功实施根治性切除。美国肝胆胰协会一项专家共识［18］认为，术前PVE 可以提高肝门部胆管癌患者术后残肝体积，是一种安全有效的方式。国内易滨等［19］通过分析16 例PVE 与33 例非PVE 肝门部胆管癌根治性手术病例的研究发现：栓塞组栓塞后有3 例出现并发症，但并不影响手术的进行；13 例成功实施根治性手术治疗，栓塞组与未栓塞组手术后并发症发生率及死亡率无明显差异。然而，PVE也存在不少缺点。如PVE 术后出血、肝脓肿等，术后等待肝增生的时间长，增生效果不满意，有30%以上的失败率等。部分病例在等待二期切除期间，生长因子释放可能促进肿瘤进展。

肝门部胆管癌通过ALPPS 或PVE 来增加肝脏体积，孰优孰劣，目前还有争议。ALPPS容许在第1次术中才决定切除哪侧肝，这与PVE 要求在术前决定栓塞哪侧肝不同。而PVE 增生速度虽慢，但一部分恶性程度高的肿瘤可能展现出其转移潜能，从而避免一部分不必要的手术。然而不管采取何种方式，最重要的都需要考虑安全性和有效性2 个方面。SCHADDE 等［20］总结了83 例PVE 联合肝切除术和48 例ALPPS 联合肝切除术的临床资料，认为在安全性方面，ALPPS 联合肝切除术的总体并发症发生率、死亡率都高于PVE 联合肝切除；有效性方面，ALPPS 高于PVE。所以，究竟采用哪种增肝体积方法，术前对于肝门部胆管癌患者整体情况的筛选以及该中心的能力和经验极为重要。SPARRELID 等［21］回顾性总结了11 例结肠癌肝转移PVE 增肝体积失败后改用ALPPS 获得成功的病例，发现ALPPS 一期术后剩余肝体积平均增加61.8%，全部完成二期手术，术后90 d 死亡率为0，无Ⅲ级以上严重并发症。PVE失败后行挽救性ALPPS，可能是提高Ⅲ、Ⅳ型肝门部胆管癌根治性切除率、降低并发症发生率的方向。

3 肿瘤的术前可切除性评估

根治性切除（即R0切除）是肝门部胆管癌患者获得长期生存的希望，但术后并发症的发生率高达14%～76%［22］，主要原因是术前对肿瘤评估不足造成的。因为肝门部胆管癌手术创伤大，如果通过手术不能达到R0切除，那么手术创伤和并发症带来的风险与损害，远远大于患者的获益。而随着放射介入和内镜技术的发展，术前明确无法根治的患者可以通过相对微创的方法解决症状，改善生活质量。如通过PTCD 或内镜逆 行 胰 胆 管 造 影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）下放置胆道支架，就能解决阻塞性黄疸的问题而无需通过开腹手术解决，所以术前精确评估肝门部胆管癌是否可以安全地切除具有重要的临床意义。然而，肝门部胆管癌易沿胆管壁弥漫性侵犯，也很难在术前精确判断其沿胆管的浸润范围、是否累及肝动脉等，不像肝脏肿瘤、胰腺肿瘤等可进行术前精准定位和评估，因此，术前进行精确手术预案十分困难。基于上述原因，肝门胆管癌常需要术中通过腹腔镜探查和/或显露肝门后再次评估，以决定最终手术方案。

术前可切除评估的内容包括肿瘤对血管侵犯与否及程度的评价、胆管受肿瘤侵犯极限切除点（P点和U 点）的评估、剩余脏器体积与功能的评价、肿瘤淋巴转移与远处转移评估以及正常解剖变异的评估，评估的方法主要依靠影像学。每个患者均要做薄层增强计算机断层扫描（computer tomography，CT）与增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） +磁共振胆胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）检查，两者联合检查具有协同作用，且CT 检查应在术前胆道引流前完成［23］。正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）对局部病变的评估和可切除性判断的价值并不高于增强CT，其价值在于发现肿瘤的淋巴结转移、腹膜转移及远处转移。

运用三维可视化技术，能直观地显示肿瘤侵犯胆管部位以及范围，侵犯肝动脉、门静脉或肝静脉的情况，为手术方式选择提供依据，发现变异的血管及胆道，以及测算肝体积和剩余肝体积，提高手术安全性［24］。然而，三维重建技术只是通过对原有薄层CT或MRI 图像进行后期处理，理论上准确性最多只能与CT 或MRI 的判断一致，尤其对于缺乏包膜等明显边界的肝门部胆管癌，在勾画肿瘤边界时更容易产生误差。

4 肝切除范围的争论

由于术前、术中很难判断肝门部胆管肿瘤镜下浸润的确切长度和宽度；同时，术中胆管切缘冰冻切片检查的准确度、敏感度、特异度分别为56.5%、75.0%和46.7%，胆管切缘难以保证阴性［25-26］。因此，欧美和日本学者多提倡大范围肝切除，改善患者预后。

大范围肝切除可以整块切除癌细胞直接浸润的肝组织、相应的血管神经组织和肝内胆管转移癌，提高了肝门部胆管癌的R0 切除率，降低复发率［27］。同时，半肝切除后，有助显露肝门，有利于受侵肝动脉与门静脉的处理，有利于提高胆肠吻合的精准度，提高了手术安全性。对于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型的患者，联合肝切除也对提高生存期有益［25，28］。IKEYAMA等［29］总结54例Ⅰ型和Ⅱ型肝门部胆管癌病例，认为病理类型不同，手术切除范围也相应不同：结节型或浸润型Ⅰ、Ⅱ型肝门部胆管癌，行半肝联合尾状叶切除（18 例）能确保R0 根治性切除（100%），而小范围或无肝切除R0 根治性切除率仅为53.8%；乳头型的Ⅰ、Ⅱ型肝门部胆管癌，只要确保切缘阴性即可，不必加行肝切除。

由于大范围肝切除需牺牲大量无辜的肝实质，术后胆漏、肝功能衰竭等并发症率明显升高，同时肝门胆管癌具有局部浸润生长范围一般小于10 mm 的生物学特性［30］，在兼顾肿瘤根治性切除和脏器功能保护之间平衡的基础上，部分学者提出了小范围肝切除的理念。在一些严格选择的肝门部胆管癌病例中，采用小范围肝切除术，可取得良好的疗效，总生存时间和复发时间与联合肝切除相当，术后并发症却显著降低［31-33］。然而，由于存在胆管黏膜与胆管环周切除长度不够以及R0 根治性切除率下降的疑问，同时由于肝门显露困难，手术难度明显提高，胆道重建也困难。因此，开展小范围肝切除的医院较少，存在缺乏大样本病例的随访、疗效有待观察和有严格限制范围的适应证等弊端。

大小范围肝切除之争，实质上是如何确保肝门部胆管癌手术的胆管轴向和侧方切缘均阴性，达到R0根治性切除，这需在肝脏切除体积与围手术期根治性切除率和安全性、生活质量之间达到平衡，此外还要考虑技术推广的容易性。要达到该目的，近期可依据术前影像学检查和评估设计个体化手术方案，以及术中的再评估和决策，远期则要靠大样本、前瞻性和随机对照研究。

5 淋巴结清扫的范围和意义

肝门部胆管癌在胆总管旁淋巴结（No.12b）转移的发生率最高（27.1%～42.7%），其次为门静脉周围淋巴结（No.12p）（30.9%～35.7%）、肝总动脉旁淋巴结（No.8）（27.3%～31.3%）和胰十二指肠后淋巴结（No. 13）（14.5%～50.0%）， 腹主动脉旁淋巴结（No.16）转移率约17.3%，而腹腔干周围（No.9）和肠系膜上血管（No.14）周围淋巴结转移发生率低。肝门部胆管癌侵犯各组淋巴结的过程中，通常最先侵犯No.12b淋巴结，之后再累及No.12p、No.13和No.8淋巴结，最后蔓延至No.16淋巴结［34-35］。因此，对于肝门部胆管癌，除极少数早期病例（Bismuth Ⅰ型、乳头型、高分化等且无淋巴结转移和神经丛侵犯），理论上讲行单纯肝外胆管切除可以获得R0 切除外，大多数病例需要行区域淋巴清扫。

日本肝胆胰外科协会（2015 年）［36］和美国癌症联合委员会（2017 年）［37］发布的肝门部胆管癌TNM分期中，将区域淋巴结的定义为分布于肝十二指肠韧带内、肝总动脉周围和胰头十二指肠后上方的淋巴结（即No.12、8 和13a）。若在该区域之外发现阳性淋巴结，则归为远处转移。区域淋巴结清扫是肝门部胆管癌手术的重要组成部分，意义主要包括诊断和治疗2个方面。其诊断的意义在于可以为肿瘤分期提供确切的诊断信息，有助于判断预后并且为后续进一步辅助治疗提供病理学依据。

肝门部淋巴结转移已被证实为影响肝门部胆管癌预后的重要因素。BAGANTE 等［34］报道，淋巴结转移阳性者1、3 和5 年生存率分别为62.9%、25.4%和15.4%，而淋巴结转移阴性者上述生存率分别为80.2%、44.8% 和22.4%。日本名古屋大学IGAMI等［38］对428 例肝门部胆管癌进行回顾性研究发现，在接受了根治性切除的无淋巴结转移患者的5 年生存率达60%以上，而有淋巴结转移者仅为21%；提示无论切缘情况如何，淋巴结转移是其独立预后因素。

那么，超出区域淋巴结的扩大清扫，是否给患者带来益处呢？扩大淋巴清扫范围，能获得更多的淋巴结数，有助于更精确地分期和判断预后［39］。北京大学人民医院肝胆外科［40］总结了10年肝门部胆管癌患者的临床资料，对于术前影像学资料及术中探查发现远处淋巴结可疑转移进行有针对性扩大淋巴结清扫，发现其生存时间优于区域淋巴结清扫的患者，且并未增加术后并发症发生率。然而，更多的学者认为扩大淋巴结清扫无意义，尤其是涉及腹主动脉周围的淋巴结时，由于解剖关系较复杂，手术难度增大，术中和术后并发症的风险也明显上升。HAKEEM 等［41］针对78 例肝门部胆管癌患者术后的回顾性研究显示，在45 例淋巴结转移阳性的患者中，区域淋巴结清扫组和扩大淋巴结清扫组（外加No.16 淋巴结清扫）的术后5 年总生存期与无病生存期比较差异无统计学意义，淋巴结清扫总数＞20 枚者的术后5 年总生存期相较于淋巴结清扫≤20 枚者更差。KITAGAWA 等［35］在对110 例肝门部胆管癌患者的回顾性研究中发现，对于肉眼可见的No.16 淋巴结转移阳性者，即使完成了扩大淋巴结清扫术，术后平均生存时间也仅为7.6 个月，5 年生存率为0，且总并发症发生率高达63%。扩大淋巴结清扫范围能否在保证安全性的前提下改善预后，还是仅仅能提高分期的准确性，有待开展高质量前瞻性的临床研究。

肝门部胆管癌淋巴结清扫要遵循淋巴组织的enbloc 切除和肿瘤切除的“no-touch”原则，术前精确地评估动脉变异状况、遵循规范的淋巴结清扫顺序是保证清扫安全性与彻底性的前提。我们常规先行大Kocher 切口，向右翻起胰头和十二指肠，显露下腔静脉、腹主动脉，探查No.16 组淋巴结并行快速冷冻切片，明确是否存在转移。然后清扫No.13a 淋巴结，沿胰头后方，向上清扫胆管下端周围淋巴结，注意避免损伤胰腺。十二指肠上缘离断胆管，远端切缘送冰冻切片。继续向肝门清扫，清除No.12b 淋巴结。正常右肝动脉近肝门从胆管后方经过，清扫胆管后方淋巴靠近肝门时，注意保护右肝动脉。游离悬空整条门静脉，必要时结扎胃冠状静脉。将清扫的No.13a、12b、12p 组淋巴脂肪组织整块送至门静脉左侧，然后打开小网膜囊，从肝总动脉根部循肝总动脉走行切开动脉前鞘，逐段骨骼化肝总-肝固有动脉、肝左、肝右动脉前面和右侧的淋巴、神经和脂肪组织，清扫No.8a、8p、12a、12h 组淋巴结。最后，与门静脉左侧的已清扫淋巴结会师，整块切除No.8、12 和13 组淋巴结。

6 药物治疗的进展

晚期肝门部胆管癌患者，全身化学治疗（化疗）是主要治疗手段，以获得更长的生存时间。2010 年，VALLE 等［42］报道了ABC-02Ⅲ期临床试验，研究人员将410 例局部晚期或转移性胆管癌、胆囊癌或壶腹癌患者随机分配为2 组，一组接受吉西他滨和顺铂治疗，另一组只接受吉西他滨治疗，主要终点是总生存期。顺铂和吉西他滨组204 例患者的中位生存期是11.7 个月，吉西他滨组206 例患者中位生存期为8.1个月（风险比0.64，95%置信区间0.52～0.80，P＜0.001）。证实了吉西他滨联合顺铂方案在进展期胆道肿瘤中的优势，使之成为胆道肿瘤标准一线化疗方案；并在亚组分析中，发现该方案在肝门部胆管癌治疗中，比胆囊癌有更明显的生存获益。日本的一项Ⅲ期临床试验［43］，主要终点是所有患者的总生存期，次要终点为无进展生存期、不良事件、严重不良事件或临床上显著的不良事件等。该试验也证实吉西他滨联合替吉奥在生存期上不劣于吉西他滨联合顺铂方案，且无需水化，是一项更加方便的治疗选择。此外，吉西他滨联合奥沙利铂或联合卡培他滨可取得类似疗效，均属于一线胆道肿瘤的化疗方案。这些化疗方案不仅用于晚期胆管癌的治疗，对于胆管癌术后辅助化疗的患者，也有潜在的生存获益，尤其是对于淋巴结阳性以及R1切除的高危型患者［44-46］。

但是，对于晚期或复发性肝门部胆管癌，一线化疗方案的疗效无法令人满意，即使根据ABC-02 研究结果，中位无进展生存期也仅8 个月，中位总生存期11.7 个月。至于肝门部胆管癌的二线化疗方案少见，2019 年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology， ASCO） 公布ABC-06 研究结果［47］显示：奥沙利铂联合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成为治疗胆管癌的二线化疗方案。

由于面临治疗手段不足和预后不佳等问题，所以迫切需要找到新的治疗方式来突破肝门部胆管癌治疗的瓶颈。随着对肝门部胆管癌基因表达谱研究的深入和二代基因测序技术的发展，已经发现了一些潜在的治疗靶点。二代测序发现在肝外胆管癌中KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、AT 丰富结合域1A（AT rich interactive domain 1A，ARID1A）（14%） 和SMAD4（10.7%）是最普遍的突变，另外还有诸如成纤维生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、 异柠檬酸脱氢酶1/2 （isocitrate dehydrogenase1/2，IDH1/2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等［48］。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款用于治疗晚期胆管癌患者的分子靶向FGFR2抑制剂培米替尼（pemigatinib），开启了胆管癌靶向治疗的新时代。该药于2020年5月底在美国正式上市，另外针对IDH1靶向药依维替尼（ivosidenib）也取得了令人可喜的疗效。但针对其他靶点，如VEGF、HER2等的抑制剂，目前大多是个案报道，或局限于Ⅰ、Ⅱ期临床试验，需要大样本多中心的临床数据加以证实。

从目前已有的研究结果来看，化疗联合靶向治疗在肝门部胆管癌中显示出良好的前景，但总体疗效尚不确切，需在体外和动物模型中进行针对性的临床前研究。根据临床前研究的效果，逐步开展多中心、大样本、随机对照临床试验加以证实。

7 肝门部胆管癌的生物治疗

肿瘤的生物治疗是一种新兴的，具有良好发展前景的肿瘤治疗模式。它是运用生物技术或生物制剂对从患者体内采集到的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输患者体内，从而增强患者杀伤性免疫细胞的数量和质量，进而达到杀伤癌症细胞的作用。当然还包括小分子免疫抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子和单克隆抗体等。

近年来随着免疫检查点的发现，特别是针对程序化细胞死亡蛋白（programmed death 1，PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（programmed death ligand 1，PDL1）抗体相继问世，肿瘤免疫治疗进入了一个新的时代。KEYNOTE 028 是一项关于帕博利珠单克隆抗体的Ⅰb 期临床试验［49］，招募肿瘤PD-1 表达阳性患者，该研究结果显示：23 例胆管癌患者中，客观缓解率为17%（4/23），显示免疫检查点抑制剂在胆管癌中的初步作用。KEYNOTE 158 在2020 年1 月公布进一步研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体在高水平微卫星不稳定性和（或）错配修复缺乏特征的患者中，可能具有疗效（客观缓解率为41%，中位总生存期为24.3个月），具有较好的应用前景［50］。

除了免疫检查点抑制剂外，肿瘤疫苗也是目前肿瘤生物治疗的一个研究方向。在一项纳入8 例晚期胆管癌和17例胰腺癌的Ⅰ期临床试验［51］中，联合WT1（Wilms tumor gene）的疫苗和吉西他滨与单用吉西他滨相比，不良事件的发生率相当，晚期胆管癌患者的中位总生存期是288 d，临床疗效虽未显著提高，但证明了肿瘤疫苗联合化疗药物在胆管癌患者治疗中的安全性。

8 总结

肝门部胆管癌是一类恶性程度高、解剖结构复杂、手术难度大的特殊的恶性肿瘤，外科治疗仍是该病最主要的治疗方法。术前精准评估和充分准备以及术中安全、有效、规范切除肿瘤是治疗成功的关键。辅助治疗延长了患者的生存时间，靶向和免疫治疗提供了新的治疗手段。未来肝门部胆管癌的治疗将是手术、化疗、靶向、免疫和生物治疗的多种模式的综合治疗。