丙酸氟替卡松联合布地奈德治疗咳嗽变异性哮喘

肖志波

（福建省莆田市仙游县总医院呼吸内科 仙游 351200）

咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种临床常见的呼吸系统疾病，患者主要临床表现为慢性咳嗽，若不采取有效治疗措施，可进展为典型哮喘，增加治疗难度[1~2]。CVA的主要病理变化为气道高反应性及炎症反应，与支气管哮喘较为相似，但CVA缺乏临床特异性症状，导致误诊率较高[2]。CVA的发病机制较为复杂，临床治疗多以糖皮质激素、β-受体激动剂及支气管舒张剂等药物为主[3]。布地奈德是治疗CVA常用药物，具有抑制气道炎症等作用，可一定程度减轻咳嗽症状，但停药后咳嗽易复发，整体疗效仍有很大提升空间[4~5]。丙酸氟替卡松是一种糖皮质激素类药物，具有较强抗炎、免疫抑制等作用，被广泛应用于支气管哮喘、哮喘等呼吸系统疾病治疗中，备受广大患者及临床医师好评[6~7]。本研究探讨丙酸氟替卡松联合布地奈德治疗CVA的临床疗效、安全性及对患者肺功能、气道炎症的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析仙游县总医院呼吸内科2019年1月至2021年12月收治的80例CVA患者的临床资料，按照治疗方案不同将患者分为对照组与研究组。对照组38例，男24例，女14例；年龄49~79岁，平均（56.39±6.21）岁；平均病程（6.11±2.16）个月。研究组42例，男23例，女19例；年龄48~77岁，平均（56.11±5.77）岁；平均病程（6.43±2.24）个月。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经仙游县总医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦理字201900153号）。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准：符合CVA诊断标准[8]，且经肺功能、胸部X线等检查确诊；年龄40~80岁；临床资料完整。（2）排除标准：妊娠及哺乳期妇女；合并慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎等其他呼吸系统疾病；合并恶性肿瘤；对丙酸氟替卡松、布地奈德等本研究所用药物过敏；合并严重心、肝、肾功能异常，先天性心脏疾病、免疫系统疾病；入组前1个月内使用过支气管舒张剂、免疫抑制剂及激素类药物治疗；因扁桃体炎、慢性咽炎等导致的咳嗽。

1.3 治疗方法 对照组采用布地奈德气雾剂（国药准字H20010552）治疗，200 μg/次，1次/d。研究组在对照组基础上联合丙酸氟替卡松（国药准字H20103808）治疗，250 μg/次，2次/d。两组均连续治疗8周。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：于治疗8周后进行疗效评估。显效：治疗后咳嗽消失，肺功能各项指标恢复正常，且治疗8周内无复发；有效：治疗后咳嗽显著缓解，偶有发作但可自行缓解，肺功能各项指标有所恢复，且治疗8周内无复发；无效：未达到以上标准。总有效率为有效率与显效率之和。（2）临床症状消失时间：统计两组肺啰音、气喘消失及止咳时间。（3）肺功能相关指标：采用肺功能检测仪对两组治疗前、治疗8周后第1秒用力呼出气体容量（FEV1）、最大呼气峰流速值（PEF）、用力肺活量（FVC）进行检测。（4）气道炎症相关指标：分别采集两组治疗前、治疗8周后空腹静脉血4 ml，离心处理（3 500 r/min，10 min）后收集血清，采用ELISA法检测白介素（IL-4、IL-10）水平，采用血液分析仪检测全血嗜酸性粒细胞计数（EOS）。（5）不良反应发生情况：记录两组皮疹、头痛、声音嘶哑等发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS24.0软件处理数据。计量资料（相关临床指标、FEV1、FVC、PEF及血清E OS、IL-4、IL-10水平）以（±s）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组总有效率为95.24%，高于对照组的76.32%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组临床症状消失时间比较 研究组肺啰音、气喘消失及止咳时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床症状消失时间比较（d，±s）

表2 两组临床症状消失时间比较（d，±s）

组别 n 肺啰音消失 气喘消失 止咳对照组研究组38 42 t P 6.65±1.69 4.62±1.26 6.128 0.000 5.82±1.54 4.31±1.06 5.149 0.000 8.24±2.03 6.55±1.67 4.081 0.000

2.3 两组肺功能比较 治疗前两组肺功能各项指标对比，无显著性差异（P＞0.05）；治疗8周后两组FEV1、FVC、PEF水平较治疗前显著升高，且研究组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肺功能比较（±s）

表3 两组肺功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

PEF（L/s）治疗前 治疗8周后对照组研究组组别 n FEV1（L）治疗前 治疗8周后FVC（L）治疗前 治疗8周后38 42 3.14±0.56*3.87±0.67*5.257 0.000 t P 1.46±0.36 1.52±0.38 0.723 0.472 1.92±0.41*2.45±0.43*5.628 0.000 1.78±0.32 1.82±0.30 0.577 0.566 2.24±0.34*2.75±0.38*6.300 0.000 2.25±0.42 2.21±0.45 0.410 0.683

2.4 两组炎症指标比较 治疗前两组炎症各项指标对比，无显著性差异（P＞0.05）；治疗8周后两组血清EOS、IL-4水平较治疗前显著降低，血清IL-10水平较治疗前显著升高，且研究组治疗后血清EOS、IL-4水平低于对照组，血清IL-10水平高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组炎症指标比较（±s）

表4 两组炎症指标比较（±s）

注：与治疗前相比较，*P＜0.05。

IL-10（ng/ml）治疗前 治疗8周后对照组研究组组别 n EOS（%）治疗前 治疗8周后IL-4（ng/ml）治疗前 治疗8周后38 42 t P 11.36±1.25 11.55±1.37 0.646 0.520 6.26±1.15*3.02±1.04*13.234 0.000 228.69±20.25 226.15±21.48 0.543 0.589 165.21±15.34*124.69±13.05*12.761 0.000 10.19±1.59 10.67±1.67 1.313 0.193 14.35±1.96*18.67±2.11*9.458 0.000

2.5两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率为9.52%，与对照组的7.89%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

近年来，随着生活环境的改变，我国CVA患病人数不断增多。CVA的症状以刺激性、持续性咳嗽为主，给患者日常生活造成诸多不便[9~11]。CVA的发病原因比较复杂，主要与过敏、环境、遗传及感染等因素有关[12]。现阶段，临床尚无治疗CVA特效药物，主要治疗原则为缓解咳嗽、控制病情发展、减轻气道炎症损伤、缓解支气管痉挛[13~15]。

本研究探讨在布地奈德的基础上增加丙酸氟替卡松治疗CVA的疗效，结果显示研究组总有效率（95.24%）高于对照组（76.32%），肺啰音、气喘消失及止咳时间均短于对照组，治疗8周后FEV1、FVC、PEF水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示丙酸氟替卡松、布地奈德联合用药方案治疗CVA的效果较好，可有效减轻症状，改善肺功能。分析原因在于：作为一种糖皮质激素，布地奈德可通过减少花生四烯酸代谢、抑制白三烯等炎症介质的合成与释放等途径，使血管通透性降低，减轻E OS等炎症介质引发的气道炎症，减轻气道高反应性。同时，布地奈德还可增加内皮细胞膜、平滑肌细胞膜等的稳定性，抑制过敏介质释放，抑制免疫应答，进而缓解支气管收缩。但单用布地奈德治疗CVA效果一般，且部分患者肺功能恢复效果不佳，需要联合其他药物治疗。丙酸氟替卡松吸入剂分子结构小，可更高效进入气道内细胞作用点，中断中性粒细胞活动进程，阻止EOS脱颗粒化，抑制炎症性介质的合成和释放，阻止支气管上皮细胞结构重塑，发挥强效抗炎作用。同时，丙酸氟替卡松还可降低血管通透性，减轻气道肿胀程度，抑制气道高反应性，进而减轻咳嗽，改善患者呼吸功能。丙酸氟替卡松、布地奈德联合用药具有协同作用，可以从不同途径、不同机制发挥抗炎作用，增强抑制气道炎症效果，进而提升临床疗效，恢复患者肺功能。

临床发现，CVA的发病机制与典型哮喘较为相似，均与EOS浸润诱发气道炎症及气道高反应性有关[16~17]。赵娟丽等[18]学者研究发现，CVA患者血清白介素-6、EOS、肿瘤坏死因子-α等炎症介质水平显著高于健康人群，提示CVA患者存在气道炎症。IL-4由活化T细胞产生，可通过激活肥大细胞、B细胞等途径，导致大量炎症介质被释放，进而加重气道炎症。IL-10作为一种典型的抑炎因子，对多种炎症性介质均具有拮抗作用，其水平上升，可有效减轻机体炎症反应。EOS是白细胞的一种，其水平上升可显著加重气道上皮损伤，使黏膜通透性进一步上升，进而加重气道炎症。当气道高反应性发生时，导致气道黏膜上皮细胞受损，大量炎症细胞因子浸润，使纤毛异常脱落，呼吸道平滑肌发生异常收缩，进而引发咳嗽。由此可见，减轻CVA患者气道炎症及气道高反应性，可有效抑制病情，减轻咳嗽。本研究结果显示，和治疗前相比较，治疗8周后两组血清EOS、IL-4水平均显著降低，血清IL-10水平显著升高，且研究组血清EOS、IL-4水平低于对照组，血清IL-10水平高于对照组（P＜0.05），说明丙酸氟替卡松、布地奈德联合用药方案治疗CVA的作用机制可能与抑制气道炎症反应有关，通过减轻气道炎症，进而减轻咳嗽，促进肺功能恢复，提升疗效。另外，本研究发现，研究组不良反应发生率（9.52%）与对照组（7.89%）相比，差异无统计学意义（P＞0.05），表明丙酸氟替卡松、布地奈德联合用药方案并不会明显增加不良反应。CVA患者通常需要长期用药治疗，而该治疗方案并不会明显增加不良反应，有利于患者治疗依从性的保持，也有助于进一步推广。但本研究局限于小样本量、单中心的回顾性研究，结果可能存在偏倚，且未对丙酸氟替卡松、布地奈德联合用药方案治疗CVA的远期疗效、复发及预后情况进行研究，这也是今后研究的方向。综上所述，采用丙酸氟替卡松联合布地奈德治疗CVA患者，可有效减轻咳嗽症状，显著提升疗效，改善肺功能，安全性良好，其作用机制可能与抑制气道炎症有关。