支气管哮喘精准靶向治疗的研究进展

蒋娜 罗莹 李建保

（1成都中医药大学2020级研究生 四川成都 611130；2成都中医药大学附属医院 四川成都 610075）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种以喘息、咳嗽、胸闷、气促为主要临床表现的慢性气道炎症疾病，因病因、机制、分型等不同而具有明显异质性。全球有超过3亿的哮喘患者，其中中重度难治性哮喘患者约占3.7%。在全球哮喘防治创议（GINA）阶梯治疗方案中，轻中度哮喘患者能够在皮质类激素、β2受体激动剂、白三烯及抗胆碱能等常规药物的辅助治疗下得到缓解和控制。而中重度难治性哮喘因其复杂的病理机制使其在常规治疗中不能得到有效控制，在此背景下，中重度难治性哮喘的精准治疗成为临床科研工作者的研究重点。精准医学是指根据患者个体的独特性，在正确的时间用正确的药物给予正确的剂量而有效地控制疾病症状并提高药效，同时将不良反应发生率降到最低[1]。精准医学是基因、蛋白等分子生物层面的精细医学，是一种因人制宜的个体化治疗方式。现将支气管哮喘精准靶向治疗的研究进展介绍如下：

1 抗IgE治疗

奥马珠单抗（Omalizumab）是一种人源化IgE单克隆抗体，能够与IgE重链对应片段Cε3区结合，降低血液中游离IgE水平，同时阻止其与效应细胞表面的高亲和力受体FcεRⅠ结合，从而减少或阻断气道炎症反应。Omalizumab是FDA首个批准用于治疗哮喘的靶向治疗药物，也是目前唯一批准用于6岁及以上严重过敏性哮喘患者的抗IgE抗体。已有多项临床研究表明，Omalizumab能够有效降低严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞百分比，显著降低哮喘患者的急性发作和住院率，并提高第1秒用力呼气容积（FEV1）水平及哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分[2～3]。Liu P等[4]通过去除Omalizumab中CDR-L1和CDR-H2两个天冬氨酸异构化热点，研究开发了一种Omalizumab衍生物AB1904Am15，能有效阻止IgE与FcεRⅠ蛋白的相互作用并能够抑制IgE诱导组胺释放的能力。AB1904Am15抗体克服了Omalizumab的部分局限性，可能是未来治疗过敏性疾病更有效的方式。目前Omalizumab在中重度难治性哮喘患者中获得了肯定疗效，但适用范围局限，Omalizumab的疗程、减量及停药标准依旧是尚未解决的难题。

利格列珠单抗（Ligelizumab）与IgE的亲和力比Omalizumab强约88倍，它可以比Omalizumab更有效地降低IgE水平，但在临床试验中Ligelizumab的疗效并未优于Omalizumab[5]。抗人FcεRⅠα单克隆抗体可比Omalizumab或Ligelizumab更快地抑制过敏反应，能安全地清除近98%的肥大细胞，预防IgE介导的过敏反应[6]。Quilizumab可使血清总IgE和过敏原特异性IgE降低30%～40%，但对哮喘急性发作、肺功能无明显改善作用[7]，目前已停止研究。

2 白介素及其相关单克隆抗体

2.1 抗IL-4治疗 度普利尤单抗（Dupilumab）是一种以IL-4受体IL-4Ra为靶点的单克隆抗体，能够阻断IL-4/IL-13的信号转导及炎性细胞的浸润，从而减轻2型炎症反应。其首先被批准用于治疗中度至重度特应性皮炎，随后在2018年被批准用于治疗哮喘。Dupilumab采用300 mg和200 mg Q2w剂量方案可以显著改善FEV1、哮喘症状和生活质量，并降低疾病症状评分和不受控制的哮喘患者的严重加重风险，可在嗜酸性粒细胞基线水平较高的患者中显示更好的疗效[8]。在所有涉及Dupilumab治疗的研究中，注射部位反应是最常见的不良事件[9～10]。

2.2 抗IL-5治疗 IL-5是介导2型炎症反应中重要的细胞因子，通过参与嗜酸性粒细胞（EOS）的募集和活化影响气道重塑，目前IL-5的研究已取得阶段性成果并应用于临床。

美泊利单抗（Mepolizumab）是针对IL-5的人源化单克隆抗体，能够显著降低血液和痰液中嗜酸性粒细胞计数[11]，2015年被FDA批准用于治疗12岁及以上患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的患者，通过阻断IL-5与嗜酸性粒细胞上高亲和力受体IL-5Rα亚基结合从而抑制炎症反应。Silver等[12]通过研究发现，Mepolizumab可减少OCS的使用并缓解因使用OCS而引起的不良反应。一项对41例严重持续性过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗治疗效果不佳后转用美泊利单抗的研究显示，用美泊利单抗治疗至少12个月后，患者的年急性发作次数显著减少，哮喘控制测试得分增加，血液嗜酸性粒细胞减少[13]。因此考虑不受奥马珠单抗控制的严重嗜酸性粒细胞过敏性哮喘患者转用美泊利单抗治疗可能是一种很好的治疗策略。

瑞利珠单抗（Reslizumab）是一种重组人源型IgG4单克隆抗体，通过结合循环中的IL-5发挥作用，它于2016年被批准用于18岁及以上严重嗜酸性哮喘患者。一项931例年龄12～75岁哮喘患者参与的随机、双盲试验中，Reslizumab（3 mg/kg，Q4W）治疗后哮喘急性发作相对减少了75%[14]。研究显示，瑞利珠单抗对患者病情加重、肺功能、症状控制、气道功能以及生活质量具有积极意义[15～16]。

贝那利珠单抗（Benralizumab）是一种人源性IgG1单克隆抗体，能够诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性，导致嗜酸性粒细胞在血液、骨髓和气道组织以及其他带有IL-5受体的细胞（如嗜碱性粒细胞）中耗竭。Benralizumab使哮喘患者年恶化率显著降低，同时改善FEV1水平、呼吸道症状及活动耐量等[17～18]。在一项多中心回顾性研究中，对60例抗IL-5治疗反应较差的患者转用抗IL-5Rα（Benralizumab）治疗，结果仅有10例对抗IL-5Rα疗法无反应，其余50例患者改用抗IL-5Rα治疗后血液嗜酸性粒细胞计数进一步降低[19]。

2.3 抗IL-8治疗 IL-8是一种有效的趋化因子，通过高亲和力受体CXCR2介导中心粒细胞的激活和迁移而参与炎症反应。CXCR2受体拮抗剂SCH527123是一种有效的肿瘤抑制因子，其作用机制可能与NF-κB通路有重要联系[20]。实验证实NF-κB信号通路可作为哮喘治疗的靶点之一[21]，故SCH527123在支气管哮喘的靶向治疗中仍有进一步研究的空间。Ladarixin是一种双重CXCR1/2拮抗剂，能够同时减轻急慢性嗜中性粒细胞和以Th2嗜酸性粒细胞为主的气道炎症，目前正在进行2期临床试验，未来可能成为抑制哮喘患者免疫反应的重要制剂[22]。

2.4 抗IL-13治疗 特洛基单抗（Tralokinumab）是一种抗IL-13单克隆抗体，已在两项Ⅲ期临床试验研究中用于治疗重度、不受控制的哮喘，目前尚未发现Tralokinumab会增加严重超敏反应的风险，安全性良好[23～24]。在Gottlow等的研究中发现，FeNO和骨膜素被确定为最有可能预测Tralokinumab治疗效果增强的两种生物标志，它们的浓度均与IL-13轴激活直接相关[24]。IL-13单克隆抗体Lebribizumab已停止研究。

2.5 抗IL-17治疗 IL-17能通过活化和募集中性粒细胞，促进气道炎症反应的发生和发展。在哮喘发病机制中，Th2依赖性反应的介质起关键作用，包括IgE、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、TSLP等，而IL-17主要在非过敏性哮喘中发挥作用。针对非Th2型炎症哮喘进行的研究相对较少，是未来哮喘治疗的另一个重点方向。既往研究的苏金单抗（Secukinumab）、布洛鲁单抗（Brodalumab）因疗效欠佳或精神健康的不良影响终止了研究。Bimekizumab是一种中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗体，IL-17A是抗IL-17治疗的主要靶标。用Bimekizumab对IL-17A和IL-17F的双重抑制为治疗免疫介导的炎性疾病患者提供了一种新的治疗方法。CCJM112一种抗IL-17A抗体，目前处于低IgE和低嗜酸性粒细胞患者的临床研究中[25]。

2.6 抗IL-33治疗 REGN3500是一种全人类单克隆抗体，可抑制IL-33，该蛋白被认为在1型和2型炎症中起关键作用。临床前研究表明，REGN3500可以阻断两种炎症类型的多种标志物，在中度至重度哮喘中发挥重要作用。其他关于IL-33靶向制剂如ANB020、AMG282的研究仍在进行中[26]。一项已完成的2b期试验显示MSTT1041A对重度哮喘患者有良好的疗效及安全性[27]。

3 其他靶向治疗研究

3.1 microRNA（即miRNA） 是一种非蛋白编码的小RNA分子，是基因表达的关键调控因子。在变态反应性疾病中存在大量的转录后基因失调，其中miRNA起着核心作用。对特征明显的患者进行高通量分析研究，包括基因表达分析（如微阵列和RNA测序转录组学），有助于识别2型和非2型内型的组合特征。作为调节组织稳态的重要组成部分，miRNA代表了哮喘和过敏性疾病精密医学研究的一个非常有吸引力的领域。miRNA调控数百至数千个基因，在各种因素（基因、蛋白质、细胞）之间建立了复杂的网络并相互作用。

Gomez等[28]对哮喘患者痰液microRNA表达的研究表明，存在与哮喘严重程度特征相关的microRNA网络和基因。hsa-miR-223-3p是一种嗜中性粒细胞衍生的microRNA，对严重哮喘中的TLR/Th17信号传导和内质网（ER）应激具有显著的调节作用。miRNA-451a通过靶向钙粘蛋白11抑制新生小鼠过敏性哮喘模型的气道重塑[29]。由于miRNA与基因之间的复杂关系，多项研究及miRNA-mRNA网络构建发现包括miR-21、miR-155、miR-133a、miR-145、miR-146等在内的几十种miRNA的基因靶点均可能作为哮喘预测和诊断的生物标志物[30～31]。因此针对miRNA的研究将是复杂的、具有挑战性，虽然目前尚无针对miRNA基因靶点的药物研究成功，但针对miRNA的治疗将是未来靶向治疗的一个潜在的重点研究领域。

3.2 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP） TSLP已被证明能够激活参与哮喘病理生理学的各种因素，引起包括气道高反应性、黏液过多分泌和气道重塑在内的气道反应。Tezepelumab是一种能够有效阻断上皮细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素活性的人类单克隆抗体，可减轻严重、不受控制的哮喘患者的临床症状，并具有良好的安全性。目前尚无批准用于低嗜酸性粒细胞哮喘患者的生物制剂，胸腺基质淋巴细胞生成素是一种潜在靶向治疗靶标，Tezepelumab正在进行Ⅲ期临床试验，尚未批准用于临床治疗。除Tezepelumab外，CSJ117（一种通过吸入递送的抗TSLP单克隆抗体片段）目前正在研究中[32]。

3.3 前列腺素（PG） 是一类脂族化合物，通过促进炎症因子的释放来影响变应性疾病。Fevipiprant是一种强效、可逆的CRTH2选择性竞争性拮抗剂，能有效改善哮喘患者肺功能及减少痰中嗜酸性粒细胞[33～34]。研究发现GB001具有良好的耐受性，然而GB001对肺功能的影响（尤其是2型表型患者）则需要进一步 研 究 证 实[35]。此 前 对Seratrodast、AA02414、OP-41483等前列腺素药物的研究结果表明，这些药物对哮喘患者气道反应无明显改善，目前尚无进一步的研究。DP2拮抗剂OC000459在研究中显示出对FEV1改善作用，有关它的研究尚无新近发现。临床或试验中用于支气管哮喘治疗的靶向药物。见表1。

表1 临床或试验中用于支气管哮喘治疗的靶向药物

4 小结和展望

靶向制剂的出现解决了部分哮喘患者的疾病困扰，促进了精准医学的发展。尽管如此，目前仍有许多问题悬而未决：（1）目前靶向治疗是基础治疗的附加疗法，尚未实现专病用专药的精准治疗。（2）由于哮喘的病因、机制复杂且不明确，靶向治疗药物使用较为局限，大多没有明确的治疗周期、停药及剂量调整标准，目前仍旧处于经验性用药层面。（3）哮喘有着复杂的表型[36]和内型，部分患者可存在表型或内型的重叠，如何权衡类型重叠哮喘患者偏重选药或更换药物没有更多的临床试验验证支持。（4）当单个靶向治疗药物效果不佳时，能否联合使用靶向治疗药物、如何联合靶向用药等均没有指南给临床医生提供明确参考。（5）当前的研究大多针对Th2型炎症机制，而非Th2型炎症及非炎症机制的研究相对较少，导致仅有部分哮喘患者受益。（6）目前被FDA批准用于治疗中重度难治性哮喘的靶向制剂基本针对12岁及以上的患者，仅Omalizumab针对6岁及以上的儿童，6岁及以下哮喘患儿尚无靶向治疗药物，同时针对12岁及以下哮喘患者的临床试验极少，使得儿童哮喘的治疗进展缓慢。这些问题的存在使精准医学仍有很大的研究前景和发展空间，针对特定靶点的精一治疗将是未来解决哮喘问题的希望所在。