口服消化道多维振动胶囊治疗慢传输便秘的临床初步研究

王永兵，杨建明，邓超明，赵 凯，颜国正，王云峰，李 刚，陈泽旭

近年的流行病学资料显示，中国的慢性便秘患病率为4%～10%，且随着年龄组的增加患病率不断增高，70岁以上人群可达到23%[1]。慢性便秘可严重影像患者的情绪、饮食、睡眠和工作、生存质量，长期检查和治疗也为患者带来了沉重的经济负担，因此探索新的治疗方法一直是慢性便秘的期望。根据功能性胃肠病罗马Ⅳ标准，慢性便秘有正常传输型便秘、慢传输型便秘、排便障碍型便秘和混合型便秘4种，其中慢传输便秘（slow transit constipation，STC）是最常见的慢性便秘类型，约占慢性便秘的45.5%。2014年以色列科学家[2]研制出一种具有振动功能的胶囊用于治疗STC，其基本的思想是通过物理撞击在肠壁上，刺激肠蠕动波，提高肠运动来缓解或治疗便秘。因该胶囊是通过机械物理刺激肠道，较药物通过激活受体更加安全及更少副作用。由于工作时间过短，虽然看到了一个崭新的希望，但还需要在技术和临床试验上进行进一步的探索和研究。笔者通过对振动方式与结肠蠕动的理论研究，设计了新型口服消化道多维振动胶囊，在动物实验证实了安全性和有效性的基础上开展志愿者的临床初步研究，探讨其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料与治疗仪器

1.1.1 临床资料

选择健康志愿者10例（健康对照组），其中男性5例，女性5例；年龄27～48岁，平均年龄38.00岁（标准差7.09岁）；无器质性消化道狭窄、手术史。

健康志愿者选择标准：年龄20～60岁；无器质性消化道狭窄、手术史；无吞咽困难、排便障碍；通过志愿者招募，签订志愿者协议书。

选择STC患者10例（研究组），其中男性3例，女性7例；年龄18～56岁，平均年龄36.70岁（标准差11.16岁）；病程26～60个月，平均病程39.30个月（标准差9.60个月）。

STC患者选择标准：年龄18～60岁；符合STC的罗马Ⅳ诊断标准；便秘时间>2年；排便困难、严重；通过心理治疗、饮食治疗无效或改善不明显；无器质性便秘因素。

STC排除标准：胃肠道肿瘤；肠梗阻；严重胃或十二指肠溃疡病及急性消化道出血；患有重症疾病者，如心肌梗死、中毒性休克、严重肝硬化门静脉高压症、急性胰腺炎和其他各种急性病症期等；曾被证实患有消化道憩室者；重度溃疡性结肠炎、克罗恩氏病；曾有腹部手术史且出现过粘连性肠梗阻者。

1.1.2 治疗仪器

口服消化道多维振动胶囊（图1），笔者研究团队设计。消化道多维振动胶囊整体参数设置：胶囊尺寸L19 mm×Φ11.2 mm；胶囊质量<4 g；振动频率3次/分；振动强度0.294~0.490 N（30～50 gf），最大瞬间力≤2.157 N（220 gf）；静默时间0～12 h可调；工作时间，自带电池连续工作72 h，在体可工作时间84 h（静默时间+连续工作时间）。该产品通过国家食品药品监督管理局上海医疗器械质量监督检验中心的检测；临床试验通过医院伦理委员会审核。

图1 消化道多维振动胶囊的透视和实物图Fig.1 Diagrams of perspective and real objects of digestive tract multi-dimensional vibration capsule

1.2 方法

1.2.1 试验方法

健康对照组：充分准备后口服1颗振动胶囊，排出体外后再服用第2颗，依次完成14颗胶囊口服。

研究组：充分准备后口服1颗振动胶囊，排出体外后再服用第2颗，依次完成14颗胶囊口服。

2组患者在研究期间禁用胃肠动力药物、抗抑郁药物、治疗帕金森病的药物、阿片类药物、钙通道阻滞剂及抗胃酸之铝镁药剂。连续5 d以上没有排便、腹胀明显患者，要求终止者给予停止口服消化道多维振动胶囊，采用灌肠等方法促进排便。

1.2.2 观察指标及评价方法

（1）观察胶囊在体感觉，记录胶囊在体时间，观察排出体外后的胶囊外观，记录参加试验者的大便情况，记录每周完全自发排便次数（completespontaneousbowel movements，CSBM）。

（2）对大便形状进行Bristol评分，根据大便的形态和含水多少分7型，越低型便秘越严重[2]；对便秘进行Wexne评分，包括排便频率、排便困难度、排便完整性、排便疼痛、排便时间、排便时辅助情况、24 h内尝试排便失败次数、排便病史8项，评分范围为0～30分，分值越高、便秘程度越严重[3]；采用便秘患者生存质量自评量表（patient assessment of consti pation quality of life scale，PAC-QOL）评分进行生存质量评价，共28项，总分112分，分值越高，生存质量越差[4]。

（3）严密观察健康志愿者和STC患者应用消化道多维振动胶囊过程中自我感觉，若出现异常情况及时处理。

（4）实验室检查：检查血清学指标及大便检测，包括肝肾功能、电解质、C反应蛋白，大便隐血。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，数据符合正态分布且方差齐性，样本前后比较使用配对样本t检验；组间比较使用单因素方差分析，单因素方差分析非齐性结果，进一步采用事后比较方邓尼特（Dunnett）检验。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 两组胶囊排出时间比较

两组口服消化道多维振动胶囊后，前7颗胶囊在体时间与后7颗在体时间比较发现，两组后7颗在体时间均少于前7颗，其中健康对照组前7颗在体时间与后7颗比较，差异有统计学意义；研究组前7颗在体时间与后7颗比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）。见表1。

表1 两组口服消化道多维振动胶囊排出时间比较Tab.1 Comparison of capsule excretion time of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule between 2 groups

2.2 大便性状Bristol评分比较

健康对照组在口服消化道多维振动胶囊2周后大便的Bristol评分提高，大便变稀软，部分志愿者出现大便不成形，2～4周与口服前差异有统计学意义（P<0.05）；4周后大便性状逐渐恢复，与口服前大便Bristol评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；但6周与口服前比较，Bristol评分差异有统计学意义（t=2.635，P=0.017）。研究组在口服消化道多维振动胶囊后，2周、4周、6周大便的Bristol评分逐渐提高，但2周与口服前比较，差异无统计学意义（t=0.688，P=0.500）；4周、6周大便Bristol评分与口服前比较，差异有显著统计学意义，且2周、4周、6周时Bristol评分两两比较，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组4周、6周Bristol评分与健康对照组逐渐接近，但两组间差异仍有统计学意义（t4周=2.278，P4周=0.035；t6周=2.191，P6周=0.044）。见表2。

表2 两组口服消化道多维振动胶囊后各时间点大便Bristol评分比较Tab.2 Comparison of stool Bristol score of oral digestive tract multi-dimensional vibration capsule at different time points between 2 groups

2.3 研究组口服前后便秘的Wexner评分比较

便秘治疗者在口服前和口服后便秘症状的Wexner评分，能比较客观反映患者口服前后便秘自我感觉。研究组患者完成14颗口服消化道多维振动胶囊的第6周Wenxer评分与口服前比较[（13.90±1.85）分vs（20.40±4.06）分]，差异有显著统计学意义（t=5.202，P<0.01）。

2.4 两组不同时间段1周自主排便次数比较

健康对照组在口服消化道多维振动胶囊2周、4周、6周的1周CSBM显著增加，且排列顺序CSBM 2周<4周<6周；3个时间CSBM与口服前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）；但2周、4周、6周CSBM两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组2周、4周、6周的1周CSBM均高于口服前，差异有显著统计学意义（P<0.01）；随着口服时间延长，1周CSBM逐渐增加，其中2周CSBM与4周、6周比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）；而4周CSBM与6周比较，差异无统计学意义（t=1.604，P=0.126）。研究组6周CSBM与健康对照组比较，差异有显著统计学意义（t=5.351，P=0.000）。见表3。

表3 两组不同时间段CSBM比较 次Tab.3 Comparison of CSBM at different time periods between 2 groupstimes

2.5 两组治疗后生存质量评价

采用PAC-QOL评分标准对两组在口服开始前后的生存质量进行评估，健康对照组口服前后无变化；研究组口服后PAC-QOL评分显著下降，差异有显著统计学意义（P<0.01）。但与健康对照组比较，PACQOL评分还高，差异有显著统计学意义（t=7.493，P<0.01）。见表4。

表4 两组口服前后生存质量的PAC-QOL评分比较Tab.4 Comparison of PAC-QOL scores before and after treatment between 2 groups

2.6 两组实验室指标比较

检查血清学指标包括肝肾功能、电解质、C反应蛋白，各组检测结果均在正常范围内，差异无统计学意义（表5）。大便隐血检测中，健康对照组有1例口服前和口服后隐血为±；研究组有1例口服前隐血为±，另有1例子口服后大便隐血为±；3例均做了肠镜检查，未发现肠黏膜出血和结直肠息肉及占位病变。

表5 试验前后血液学检查比较Tab.5 Comparison of hematological examination before and after treatment between 2 groups

2.7 两组不良反应比较

健康对照组8例口服消化道多维振动胶囊后明显感觉到胶囊振动，1例口服1～3颗消化道多维振动胶囊时有稀便，无腹痛、腹胀等不适，没有用药物干预，后来大便成形。研究组6例口服消化道多维振动胶囊后明显感觉到胶囊振动，2例患者最初感觉到振动时有腹部隐痛，数分钟后自行消失。

3 讨论

STC的发病机制尚未明确。研究认为，肠道神经退化或减少、肠道起搏细胞ICC结构的破坏或数量减少及各种水通道蛋白的异常表达、5羟色胺和一氧化氮等胃肠激素与神经递质的改变都可以影响胃肠道正常的运动[5]，近年的研究证实肠道菌紊乱也是STC的重要诱因[6]。STC的本质是由于各种原因引起消化道（尤其是结肠）的蠕动波数量和幅度的减弱、结肠传输动力不足导致消化道内容物正常的传输功能延缓[5]，大便水分吸收过度加重粪便的干结和传输缓慢，最终导致粪便排出困难和排便次数、数量减少。机械刺激肠道可以直接诱发肠道平滑肌的机械收缩[7]、加大蠕动收缩强度[8]，进而促进肠内容物的传输加快[9]，是治疗便秘的一个新思路[5]。而肠道内容物的传输时间缩短可以减少水分吸收时间，新近的研究发现对肠壁的刺激，可以影响水通道蛋白的表达进而减少肠道对水的吸收[10]。

2014年以色列科学家研制出一种具有振动功能的胶囊用于治疗便秘，结果提示其能提高便秘患者的排便次数，但该胶囊只具有一种振动模式，无法根据患者需求进行振动模式的调整，也无法在体外对胶囊进行调控和监测。笔者对振动胶囊进行了优化设计，具备了体内外通信、工作显示，为了更好发挥对结肠的振动刺激效果，设计了静默时间为6～8 h，使得胶囊在通过胃和小肠时依靠重力和胃肠的自然排空机制，减少吞服后不适的同时也降低了能耗，改进为无线供能后更延长了振动胶囊的在体工作时间[11]，在动物实验中证实了其安全性和有效性[12]。

2017年Nelson AD等[13]报道了应用振动胶囊治疗STC的单中心资料，证实该方法可以显著改善便秘症状。笔者的初步研究显示，对于健康志愿者和STC患者，口服消化道多维振动胶囊均可增加CSBM。在健康志愿者中，进入口服的第2周，CSBM较口服前显著增加，随后的研究阶段基本保持在相同水平，且在整个研究过程中均显著多于口服前，证实对于没有便秘的正常人群消化道多维振动胶囊也有增加CSBM的作用，这为进一步研究消化道多维振动胶囊对于减肥等是否有疗效打下了基础。对于STC患者，口服的第2周开始也有CSBM的增加，但在第4周开始显著多于口服前，第6周CSBM更多，呈现随着治疗时间延长CSBM逐渐增多的表现，但第6周CSBM仍少于健康志愿者口服前的生理排便次数，与Nelson AD等[13]研究结果十分相似。

粪便性状和患者便秘自我感觉的改善是评价治疗便秘疗效的重要指标。笔者研究显示，在健康志愿者中，在进入口服第2周，粪便的Bristol评分也会提高，出现粪便变软，甚至有2例志愿者出现不成形稀便，但没有腹痛等，进入第3周开始Bristol评分又接近口服前，说明消化道多维振动胶囊可以通过缩短结肠传输时间而影响水分吸收，但对于健康人来讲可以通过自身调整恢复。而在STC患者中，在整个研究过程中，粪便的Bristol评分呈现逐渐改善的良好势头，有4例患者在口服的第6周已经接近健康志愿者的口服前评分，但总体来讲，研究组在完成该试验的第6周仍低于健康对照组口服前的评分，说明改善粪便性状可能需要更长的研究时间，或者便秘患者治疗后粪便性状的改变更困难[14]。口服前后便秘的Wexner评分的改善具有统计学意义，提示消化道多维振动胶囊可以确切改善STC患者的临床症状。

作为一种机械振动治疗方法，整个治疗过程需要保证振动的安全性和胶囊完整排出。笔者研究按照排出1颗再进入1颗的方法，经严格的准入标准和排除标准筛选入选者，没有发现消化道多维振动胶囊在消化道的滞留，也许有一定偶然性，但通过适应人群的筛查对避免出现消化道多维振动胶囊滞留和憩室嵌压具有重要意义。从胶囊在体时间分析，健康志愿者和STC患者前7颗胶囊均要长于后7颗胶囊，且健康志愿者的前7颗胶囊和后7颗胶囊的在体时间均少于STC患者，说明消化道多维振动胶囊的在体时间可以随着传输的适应而加快，也证实了消化道多维振动胶囊对于STC的改善可以随着研究的延长而不断改善。

随着微型机械制造和现代通信技术的研发进展，植入式和流经式诊查和治疗设备将成为除传统的药物与手术治疗外新一类诊疗器械[15]，但其临床使用的安全性和有效性需要更加审慎的研究。消化道是最早开展也是最为成熟的研究流经式诊查设备的人体系统，口服消化道多维振动胶囊已经成为多国研究消化道功能性疾病一个有前途的新领域，值得进一步在更为广泛的人群中进行研究。