基础性激素水平和盆腔B超检测对快进展型中枢性性早熟诊断的预测价值

陈瑾 林蕴 王英姿 林爱琳 尹敏康

女童性早熟被定义为8岁之前出现第二性征，但随后的青春期进展会有不同的结果[1-2]。部分女童表现短暂性性早熟或慢进展型性早熟（slowly-progressive of precocious puberty,SP-PP），随着年龄的增长，性发育消退或性发育及骨骺成熟进展速率减慢到正常水平，几乎不存在终身高受损的风险，由于其为良性进程，临床中需随访观察，不需要特殊处理[3]。然而,另外一部分女童表现为快进展型中枢性性早熟（rapid-progressive central precocious puberty,RP-CPP），性发育进程加速，骨龄快速进展，导致早初潮、骨骺生长板提前愈合，如果不及时干预会导致终身高降低，需要促性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasing hormone analog，GnRHa）抑制治疗[4-5]。因此为了能及时进行干预，有必要早期识别RP-CPP。

促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH）激发试验后的黄体生成素（luteinizing hormone,LH）峰值以及LH和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）比值是评估下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）轴早期激活的金标准[6]。然而，由于GnRH激发试验耗时且需要反复多次抽血，对儿童不方便，加之目前国内较多医院缺乏GnRH，采用GnRHa激发试验，而GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，不能在常规诊断中使用。本研究旨在探讨早期基础性激素水平、盆腔超声检测和骨龄评估对RP-CPP的诊断价值，以帮助判断是否进行GnRH/GnRHa激发试验，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年6月至2021年6月在台州市立医院儿科门诊的新发性早熟女童110例，根据青春期演变分为RP-CPP组40例和SP-PP组70例。RP-CPP组入组标准：（1）符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[7]及《性早熟诊疗指南》[8]的相关标准；（2）女童8岁前出现第二性征；（3）符合CPP诊断，GnRHa激发试验结果：LH峰值＞5 U/L、LH峰值/FSH峰值＞0.6，提示HPG轴启动；（4）无干预随访6个月观察性早熟进展指标，出现以下任意一种情况：①性发育加速，即乳房Tanner分期增长≥1期；②骨龄（bone age,BA）进展迅速，即BA/实际年龄（chronological age,CA）＞1。SP-PP组入组标准：（1）女童8岁前出现第二性征；（2）无干预随访6个月，性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长保持在相应百分位数或性发育消退。排除标准：中枢神经系统器质性疾病、外周性性早熟、其他内分泌疾病导致的性早熟。本研究经过医院医学伦理委员会批准（批准文号：LWYJ-2022-061），并获得患儿家长的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 身高、体重测量及乳房发育分期评价 所有患儿初诊时由专人测量身高、体重，计算身高标准差评分（height standard deviation score,H-SDS）、体重标准差评分（weight standard deviation score,W-SDS）、体重指数标准差评分（body mass index standard deviation score,BMI-SDS）及遗传靶身高（target height,TH），TH（cm）=[父亲身高（cm）+母亲身高（cm）]/2-6.5cm。按Tanner标准评价乳房发育分期。

1.2.2 性激素水平测定、BA评估及B超检测 早上8点空腹采血，免疫化学发光法测定性激素水平，包括LH、FSH、雌二醇（estradiol,E2）、血清胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3,IGF-BP3），计算 IGF-1-SDS、IGF-BP3-SDS。拍摄左手腕骨龄X线片，根据Greulich-Pyle图谱法评估BA及BA/CA比值。对子宫及附件进行B超检测，记录子宫长径、卵巢容积、子宫内膜发现情况。

1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归进行危险因素分析。预测指标的诊断效能采用ROC曲线分析，取约登指数最大的截断值为最佳诊断界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较 RP-CPP组和SP-PP组患儿的发病年龄、TH、W-SDS、BMI-SDS、IGF-BP3-SDS比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），RP-CPP组患儿初诊时的 H-SDS、BA/CA、IGF-1-SDS、LH、FSH、E2、子宫长径、卵巢容积高于SP-PP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。RP-CPP组患儿子宫内膜发现率、乳房发育处于Tanner3期比例高于SP-PP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床资料比较

2.2 RP-CPP的危险因素分析 将上述两组间比较有统计学意义的10个因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示子宫长径、卵巢容积、LH水平是RP-CPP的主要危险因素，见表2。

表2 RP-CPP危险因素的logistic回归分析

2.3 子宫长径、卵巢容积、LH水平诊断RP-CPP的效能分析 根据多因素logistic回归分析结果，分别绘制子宫长径、卵巢容积、LH水平的ROC曲线，计算AUC、灵敏度和特异度。当3者的截断值分别在20.5 mm、1.78 ml、0.19 U/L时，对应的约登指数最大，此时诊断RP-CPP的灵敏度和特异度最高，见表3、图1。

图1 子宫长径、卵巢容积、LH水平诊断RP-CPP的ROC曲线分析

表3 子宫长径、卵巢容积、LH水平诊断RP-CPP的效能分析

3 讨论

早期识别RP-CPP对于性早熟儿童的个体化治疗至关重要，在性发育早期，识别RP-CPP很难，常需随访观察3～6个月，目前RP-CPP的诊断主要基于体检、骨龄评估、生长速率以及GnRH/GnRHa激发试验。由于GnRH/GnRHa激发试验存在一定的局限性，不能作为常规的检查手段，因此需要一种简单的检测方法用作评估HPG轴早期激活的筛选试验。

基础性激素水平、B超检测以及骨龄的检查方法简单、易执行[9-10]，但目前国内外研究较多集中在CPP的早期诊断，对RP-CPP研究报道较少。本研究将RP-CPP患儿作为研究对象，与其他无需药物干预的SP-PP及短暂性性早熟儿童相比较，发现初诊时清晨LH的基础值≥0.19 U/L、子宫长径≥20.5 mm、卵巢容积≥1.78 ml与RP-CPP的发病相关，可能有助于决定是否进行GnRH/GnRHa激发试验。

目前国内外较多研究发现LH基础值升高对CPP的诊断具有较强的特异性，Kaplowitz等[11]提出随机血清LH水平可视为CPP的可靠筛选指标。有研究认为8岁以下性早熟女童，LH基础值0.245 U/L是诊断的截断值[12]。Harrington等[13]发现LH基础值≥0.3 U/L对预测进展型性早熟的灵敏度和特异度分别为88.9%和100.0%。Calcaterra等[14]研究发现LH≥0.2 U/L与RPCPP显著相关。Kang等[15]研究发现预测青春期发育，清晨的LH基础值较下午和晚上更具敏感性，在评估性早熟儿童时应考虑其昼夜变化。本研究显示，RP-CPP和SP-PP两组患儿初诊时清晨LH的基础值存在明显差异，当LH≥0.19 U/L，提示存在RP-CPP的风险，低于孙曼青等[16]研究的LH截断值0.52 U/L，考虑与对照组不同有关，后者是将RP-CPP与慢进展型CPP相比较。

盆腔B超是一项无创、简便的检查方法，在临床中广泛应用，以前主要用于排除器质性原因如卵巢囊肿、肿瘤等导致的外周性性早熟，现在较多研究认为盆腔B超检测有助于CPP与单纯乳房发育的鉴别，但最佳截断值仍有争议。Nguyen等[17]纳入13项研究分析发现，CPP和单纯乳房发育的两组患儿，卵巢容积的标准差为1.12（95%CI：0.78～1.45，P＜0.01），当子宫长度为3.2 cm时，诊断CPP的灵敏度为81.8%，特异度为82.0%。目前卵巢容积对CPP的诊断价值研究结果不一。Yu等[18]研究显示CPP组与单纯乳房发育组卵巢测量值无差异。而Calcaterra等[14]发现卵巢容积≥2 ml与RP-CPP显著相关，结合LH、E2水平、子宫长径、子宫内膜等指标，诊断的灵敏度和特异度大大提高。本研究发现，子宫长径和卵巢容积均为RP-CPP的独立危险因素，虽然RP-CPP组子宫内膜出现的比例明显高于SP-PP组，但并非是RP-CPP发生的危险因素。

综上所述，子宫长径、卵巢容积、LH基础值可能是早期识别RP-CPP的指标，当LH基础值≥0.19 U/L、子宫长径≥20.5 mm、卵巢容积≥1.78 ml，需高度警惕RPCPP，及时行GnRH/GnRHa激发试验进行早期诊断。由于本研究为单中心研究，样本量有限，存在一定的局限性，所得结论需更多的临床研究或多中心研究进一步证实。