子痫前期患者血清sFlt-1水平及其临床意义研究

俞黎铭 文彩荷 罗腾飞 张敏 刘元伟 柴芸

子痫前期是一种妊娠期高血压综合征。据报道，在全球范围内，子痫前期每年可造成约7万名孕产妇死亡及50万名新生儿死亡[1]。子痫前期患者主要病理变化为全身的小动脉痉挛，表现为包括肾脏、肝脏、神经系统及血液系统等全身多脏器受累的疾病。肾脏受累的临床表现除了出现高血压外，蛋白尿及进行性肾功能不全是其主要且较早发生的脏器损害[2]。子痫前期的发病机制复杂，胎盘来源的促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡失调被认为是其发病的重要原因[3]。可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1,sFlt-1）是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）跨膜受体的剪接受体，具有较强的抗血管效果，可使内皮细胞功能紊乱，并致使血管收缩，表现为高血压、蛋白尿等症状[4-5]。既往研究显示，在子痫前期患者中sFlt-1水平显著高于非子痫前期患者[6]，且较高的血清sFlt-1水平可能与患者妊娠期、产后心血管功能障碍有关[7]。基于此，本研究分析子痫前期患者血清sFlt-1水平及其与患者临床表现和预后的关系，探讨子痫前期患者血清sFlt-1水平变化的临床意义，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年7月至2020年6月在杭州市妇产科医院行常规产前检查和分娩的子痫前期孕妇34例为子痫前期组，另择同期在本院行常规产前检查和分娩的无高血压、肾病、糖尿病等代谢性疾病的正常相近孕龄妇女28例为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准[2018医伦审第（007）号-01]。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集两组孕妇年龄、发病孕周（子痫前期组），对照组孕妇和子痫前期组孕妇首次诊断子痫前期时平均动脉压、血清白蛋白、尿蛋白、ALT、肌酐、尿酸、Hb、PLT、CRP、Fib等临床指标，并记录妊娠结局[分娩孕周、新生儿出生体重、新生儿Apgar评分、有无胎儿宫内生长受限（fetal growth restriction，FGR）]。

1.2.2 血清sFlt-1水平检测 抽取对照组孕妇（分别在孕中期、孕晚期及分娩前血样预留）和子痫前期组孕妇首次诊断子痫前期时的静脉血5 ml，离心后收集上层血清储存于-80℃冰箱中待检。血清sFlt-1的检测使用美国R&D公司生产的酶联免疫吸附法试剂盒检测。

1.3 观察指标 （1）比较子痫前期组与对照组孕妇一般资料和实验室指标；（2）根据子痫前期组孕妇的发病时间，分为早发型子痫前期组（＜34周）与晚发型子痫前期组（≥34周），比较两组孕妇血清sFlt-1水平；（3）根据患者有无重症表现（诊断标准依据2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组发布的《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》），将子痫前期组分为重症组与非重症组，比较两组孕妇血清sFlt-1水平；（4）以子痫前期组孕妇血清sFlt-1水平中位数（2 053.81 pg/ml）为界，将子痫前期组分为高sFlt-1组与低sFlt-1组，比较两组孕妇一般资料和实验室指标；（5）多因素分析影响子痫前期孕妇血清sFlt-1水平的相关因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用多因素logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子痫前期组与对照组孕妇一般资料和实验室指标比较 子痫前期组孕妇的尿酸水平、平均动脉压、血清sFlt-1水平、尿蛋白阳性率及FGR发生率均较对照组升高，而新生儿出生体重、分娩孕周及血清白蛋白水平均较对照组降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组孕妇的年龄、采血孕周、Hb、PLT、Fib、ALT、肌酐、CRP及新生儿低Apgar评分发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 子痫前期组与对照组孕妇一般资料和实验室指标比较

2.2 早发型子痫前期组与晚发型子痫前期组、重症组与非重症组子痫前期孕妇血清sFlt-1水平比较 早发型子痫前期组孕妇23例，晚发型子痫前期组孕妇11例。早发型子痫前期组孕妇血清sFlt-1水平较晚发型子痫前期组升高[2 463.45（1 850.94，3 647.55）pg/ml比 1 212.80（937.05，2 031.22）pg/ml]，差异有统计学意义（P＜0.05）。重症组子痫前期孕妇13例，非重症组子痫前期孕妇21例。重症组孕妇血清sFlt-1水平较非重症组孕妇升高[（3 851.18±2 235.17）pg/ml比（1 987.07±1 172.45）pg/ml]，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 高sFlt-1组与低sFlt-1组子痫前期患者一般资料、实验室指标比较 高sFlt-1组孕妇的发病孕周、分娩孕周、血清白蛋白、PLT及Fib水平均较低sFlt-1组降低，而肌酐、尿酸、尿蛋白水平及并发症发生率均较低sFlt-1组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组孕妇的年龄、平均动脉压、Hb、新生儿出生体重、ALT、CRP、新生儿低Apgar评分发生率及FGR发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 子痫前期患者高sFlt-1组与低sFlt-1组一般资料及实验室指标比较

2.4 影响子痫前期孕妇血清sFlt-1水平的多因素分析 多因素分析显示，肌酐水平异常是子痫前期孕妇血清sFlt-1水平的独立影响因素（OR=1.178，95%CI：1.006～1.380，P＜0.05）。见表3。

表3 影响子痫前期孕妇血清sFlt-1水平的多因素分析

3 讨论

sFlt-1主要由滋养细胞合成，是由7个细胞外免疫球蛋白同源结构域、单跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成的一种天然的VEGF抑制剂。sFlt-1能分别与VEGF、胎盘生长因子结合，阻断两者的促血管生成信号通路的转导，从而引起全身血管痉挛，出现高血压、蛋白尿等症状[8]。既往研究显示，在子痫前期患者中血清sFlt-1的水平较正常孕妇明显上升[9-10]，这与本研究的结果相符。近几年通过降低子痫前期孕妇血清sFlt-1水平，促进滋养层细胞增殖和侵袭，恢复血管生成平衡的治疗理论和方法得到了深入研究，并被证实可以改善产妇和新生儿的预后[11]。有学者利用C57Bl/6 J小鼠建立一个改进的子宫胎盘灌注减少模型，以测试MZe786作为sFlt-1潜在抑制剂来治疗子痫前期的疗效，结果显示MZe786释放的硫化氢通过抑制sFlt-1水平成功地阻止了子痫前期的发展，改善了胎儿结局[12]。

本研究结果显示早发型子痫前期患者血清sFlt-1水平较晚发型子痫前期孕妇明显上升，同时，重症组血清sFlt-1水平较非重症组孕妇也明显上升，提示血清sFlt-1水平不仅与子痫前期的发病时间有关，还与疾病的严重程度相关。此结论在最近的相关研究中得到一致的印证。西班牙有一项前瞻性队列研究检测了子痫前期患者入院时及分娩前的血清sFlt-1水平，结果发现血清sFlt-1水平在有合并症的患者中变化较大[13]。有学者研究显示，早发型子痫前期患者血清sFlt-1水平高于晚发型子痫前期，且sFlt-1水平升高预示着不良的妊娠结局[14]。还有学者提出，sFlt-1在子痫前期患者尤其是早发型子痫前期患者中升高的原因可能与由母体螺旋动脉重构不足引起的胎盘缺血有关，胎盘缺氧后导致缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor,HIF）增加，HIF是一种作用于包括sFlt-1在内的靶基因转录因子[15]。此研究推论解释了在早发型子痫前期患者中血清中sFlt-1水平更高的原因。

本研究分析发现子痫前期患者中高sFlt-1组发病孕周早，终止妊娠孕周早，发生母儿分娩并发症发生率高，与不良预后的临床指标相关。多因素logistic回归分析显示肌酐异常升高是高sFlt-1水平的独立影响因素。在非病理性妊娠期间，血容量增加，肾小球滤过率增加，这有助于血清肌酐下降，并通过孕酮和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的改变，使得全身血管阻力下降，最终导致血压降低[16]。而sFlt-1可能通过损伤内皮细胞来破坏肾小球滤过屏障，最终使得血清肌酐清除率下降。sFlt-1导致内皮功能障碍的机制尚不清楚，可能是通过激活线粒体依赖途径促进人脐静脉内皮细胞凋亡，从而诱导内皮损伤[17-18]。有学者将sFlt-1及可溶性内皮因子（soluble endoglin,sEng）注入大鼠体内，从而诱导出妊娠期高血压疾病大鼠，并通过肾组织病理学、GFR、T细胞浸润等评估肾脏损伤情况，结果发现，sFlt-1及sEng诱导出的妊娠期急性肾损伤可导致血压升高和HELLP综合征的生化指标升高[19]。

综上所述，子痫前期患者血清sFlt-1水平明显升高，且血清sFlt-1水平在早发型子痫前期和有并发症的重度患者中明显升高，尤其与肾脏功能损害指标相关。孕妇血清sFlt-1水平或可作为早发型子痫前期发病及病情进展的预测指标。