肥胖伴2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路术后细胞因子和脂肪因子的变化

孙卫民，李淑兰，谢建军，李 琳

（1. 河北省三河燕郊福合第一医院内科，河北 三河 065201 ；2. 火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100086）

肥胖是一项全球性的健康问题，已成为引起过早死亡的主要风险因素之一。肥胖患者有发生代谢综合征和2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) 以及相关心血管并发症的风险。肥胖状态也与糖脂代谢、胰岛素信号、脂肪组织发育和炎症反应有关。研究发现，脂肪组织持续存在的低水平炎症可加重胰岛素抵抗，同时，肥胖患者的免疫状况也发生了改变，并与感染的发生和严重程度有关[1]。临床上，采用Roux-en-Y 胃旁路(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB) 手术可以改善2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗，调节血糖、血脂等指标或逆转肥胖相关的代谢水平，使肥胖和T2DM 患者体内多种细胞因子、脂肪因子和趋化因子的水平发生改变[2]。细胞因子和脂肪因子对代谢调节和炎症反应有重要作用，其潜在机制尚不清楚。本研究旨在观察肥胖伴2 型糖尿病患者基线、RYGB 术后细胞因子和脂肪因子水平的变化。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究是一项回顾性病例对照研究，纳入2008 年1月至2019 年7 月期间到本医学中心就诊的肥胖伴T2DM患者56 例。根据是否行RYGB 术治疗，分为试验组26例和对照组30 例。DM 的诊断基于1999 年世界卫生组织的诊断标准[3]。肥胖的诊断标准：BMI ＞28kg/m2。RYGB 要求BMI ＞32.5 kg/m2。

1.2 研究方法

对照组给予糖尿病基础治疗。包括糖尿病饮食、运动、口服降糖药或注射胰岛素调整血糖。试验组除了给予糖尿病基础治疗外，同时接受RYGB 术。评估两组患者基线时和术后6 个月的人口学与临床数据资料。包括年龄、性别、身高、体重、体重指数、DM 病程、吸烟史。实验室检测项目包括空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血清肌酐。通过内源性Ccr 计算估算的肾小球滤过率（eGFR）。血清中细胞因子及炎症因子检测项目：包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素18（IL-18）、脂联素（adiponectin）。均由北京蓝博实验室按照标准进行检测。术后6 个月对糖脂指标及血清中细胞因子及炎症因子进行复测。

1.3 统计学方法

使用SPSS20.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov 检验数据的正态性，正态分布的计量资料以均数± 标准差（±s）表示，两组间均数比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间均数比较采用非参数检验（U 检验）。计数资料以率表示，采用卡方检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线及术后6 个月临床资料比较

试验组和对照组的年龄、BMI、体重、基线空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、eGFR 等相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后6 个月复诊时，试验组的BMI、体重均明显低于对照组，两组的空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线及术后6 个月的临床资料比较

2.2 两组基线及术后6 个月细胞因子及炎症因子的比较

两 组 基 线 时 的TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18、adiponectin 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后6 个月，试验组TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18 的水平显著低于对照组，adiponectin 水平显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组基线及术后6 个月细胞因子及炎症因子的比较（± s）

表2 两组基线及术后6 个月细胞因子及炎症因子的比较（± s）

注：* 与对照组相比，P ＜0.05。

变量 试验组（基线） 试验组（术后6 个月） 对照组（基线） 对照组（术后6 个月）TNF-α(pg/mL) 5.61±0.72 4.31±0.65* 5.38±0.69 5.29±0.57 IL-6(pg/mL) 2.63±0.51 2.15±0.72* 2.52±0.58 2.31±0.67 IL-2(pg/mL) 12.56±0.53 10.62±0.66* 12.35±0.49 12.16±0.76 IL-18(pg/mL) 126.71±20.52 102.58±21.13* 125.67±21.25 122.35±22.13 adiponectin(µg/mL) 4.61±0.83 7.65±0.67* 4.36±0.78 4.65±0.69

3 讨论

RYGB 术可减轻体重，使T2DM 患者在不使用降糖药物的情况下，长期保持正常的糖脂代谢状态[4]。然而，与体重减轻和血糖改善相关的调节机制仍不明确。RYGB 术后个体主动活动量与进食摄入减少，代谢率与能量消耗增加。在RYGB 手术之后，除了改善体重及糖脂代谢外，还观察到了血清细胞因子及炎症因子水平的变化[5]。在本研究中，肥胖伴T2DM 患者RYGB 术前基线的糖脂代谢指标均无显著差异（P＜0.05）。术后6 个月复诊时，接受RYGB 治疗的肥胖伴T2DM 患者BMI、体重明显降低，糖脂代谢指标显著改善，表明RYGB 治疗对纠正肥胖伴T2DM 患者的糖脂代谢紊乱有显著的效果。

研究发现，脂肪组织可以产生和分泌多种促炎细胞因子，在调节免疫功能中的重要性受到广泛关注。脂肪细胞除了释放脂肪因子外，还可以分泌TNF-α 和IL-6。肥胖患者体内的TNF-α 水平升高可能与慢性炎症状态有关[6]。IL-6 被认为是一种促炎细胞因子，在代谢调节中发挥重要作用。持续高水平的IL-6 和胰岛素抵抗之间存在相关性，也与不同脂肪细胞的表型及免疫细胞分泌功能有关[7]。但IL-6 的作用仍存在争议。在RYGB 术后，试验组TNF-α 和IL-6 的表达水平均显著降低，可能影响慢性炎症状态及胰岛素抵抗。

IL-2 是一种对T 细胞增殖和效应反应具有重要作用的自分泌生长因子，是维持自身免疫耐受的重要调节因子。来自T2DM 个体的外周血单个核细胞产生的IL-2显著减少，IL-2 也是T 细胞有丝分裂原植物血凝素刺激时增殖的替代标记物。通过热量限制可以降低IL-2 的循环水平。在肥胖和T2DM 患者中观察到的植物血凝素刺激后IL-2 的产生减少，表明糖尿病进一步损伤了T细胞反应和增殖能力[8-9]。本研究发现，在RYGB 术后，T2DM 患者血清中IL-2 的水平升高，表明RYGB 后代谢控制的改善也影响外周血单个核细胞产生IL-2 的能力。

IL-18 由脂肪组织、骨骼肌、胰腺、大脑和内皮细胞等多种组织产生。在肥胖和T2DM 患者中，IL-18 水平升高，并与胰岛素抵抗和代谢综合征相关。但IL-18的持续增加最终会导致IL-18 受体表达的下降。IL-18也具有抗肥胖作用，给予IL-18 治疗的小鼠体重增加明显降低，而IL-18 基因敲除小鼠模型易于出现肥胖及胰岛素抵抗[10-11]。研究发现，IL-18 表达水平在RYGB 术

后降低，考虑与体重减轻有关，从而使肠黏膜IL-18 的基因表达减少。adiponectin 是脂肪细胞分泌的多肽激素，是广泛公认的多种肥胖相关疾病如代谢综合征、T2DM、动脉粥样硬化心血管疾病的生物标志物。肥胖及T2DM患者体内脂联素的表达水平较低。脂联素可通过胰岛素增敏和抗炎/ 抗动脉粥样硬化作用直接作用于肝脏、骨骼肌和血管系统[12-13]。RYGB 术后脂联素水平升高有助于提高胰岛素敏感性和改善代谢控制。

总之，我们的研究发现，进行RYGB 治疗可显著改善肥胖伴T2DM 患者的BMI 及糖脂代谢指标，调节其多种细胞因子和脂肪因子的表达水平，这有利于其体内炎症状态的改善。RYGB 治疗可影响肥胖伴T2DM 患者细胞因子和脂肪因子的表达，对病理生理学的影响需进一步研究明确。